臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)干細(xì)胞療法治療漸凍癥的安全性和有效性

肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS) 是一種神經(jīng)退行性疾病，具有異質(zhì)性病程，最終導(dǎo)致死亡。目前，尚無治愈方法，需要可以減緩疾病進(jìn)展的新療法。干細(xì)胞移植是一種新興療法，在最近的臨床試驗(yàn)中顯示出巨大的潛力。

本綜述旨在檢查關(guān)于該主題的各種臨床試驗(yàn)的結(jié)果，從而評(píng)估干細(xì)胞移植作為ALS潛在治療方法的安全性和有效性。

介紹

肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS) 是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失，導(dǎo)致隨意肌無力惡化。ALS不可避免地會(huì)導(dǎo)致癱瘓、呼吸功能不全，并最終導(dǎo)致死亡。

肌萎縮側(cè)索硬化可遺傳性地分為家族性 (FALS) 和散發(fā)性形式，后者約占所有病例的90%。

利魯唑是一種抗谷氨酸能藥物，仍然是唯一一種成功減緩肌萎縮側(cè)索硬化進(jìn)展并將患者平均生存期延長3-6個(gè)月的疾病緩解療法。盡管利魯唑減緩了進(jìn)展并提高了生存率，但癥狀仍然出現(xiàn)并使治療更加復(fù)雜。此外，可能會(huì)出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀，例如認(rèn)知障礙和精神疾病。除了利魯唑外，還使用了一種稱為依達(dá)拉奉的自由基清除劑。

• 在日本進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，與安慰劑相比，依達(dá)拉奉在治療組中導(dǎo)致修正的肌萎縮側(cè)索硬化功能評(píng)定量表 (ALSFRS-R) 的下降幅度較小。然而，該研究未能證明顯著的療效。

干細(xì)胞 (SC) 療法被認(rèn)為是ALS最有前途的治療方法之一。通過這種療法，可以針對(duì)各種致病機(jī)制來減緩疾病的進(jìn)展。SC療法可以提供營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)支持，并可能允許運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的再生。

許多1期和2期試驗(yàn)旨在評(píng)估可行性和安全性，其中一些試驗(yàn)著眼于通過ALSFRS-R和呼吸功能等參數(shù)反映的臨床益處。然而，這些試驗(yàn)未能顯示出顯著的結(jié)果，這可能歸因于樣本量有限和缺乏對(duì)照組等因素。因此，考慮到替代療法的需要，我們決定對(duì)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以確定SC療法在ALS治療中的療效。

方法

我們選擇了對(duì)照臨床試驗(yàn)，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）、半隨機(jī)試驗(yàn)和非隨機(jī)臨床試驗(yàn)（表1)。研究中包括的ALS患者使用El Escorial標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，沒有年齡限制。無論使用何種SC類型，研究均被納入。我們從這項(xiàng)研究中排除了動(dòng)物研究和不受控制的臨床試驗(yàn)。

本次審查的主要結(jié)果是使用ALSFRS-R測(cè)量的功能障礙率的變化。ALSFRS-R是一種基于問卷的量表，用于評(píng)估ALS患者進(jìn)行日常生活活動(dòng) (ADL) 的身體能力。

次要結(jié)果包括用力肺活量 (FVC) 反映的呼吸功能、總死亡率和SC治療的不良反應(yīng)。對(duì)于使用侵入性假手術(shù)的試驗(yàn)，應(yīng)考慮有關(guān)安全性的倫理問題。

臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)干細(xì)胞療法治療漸凍癥的結(jié)果

功效

我們檢查了六項(xiàng)分析干細(xì)胞移植對(duì)漸凍癥患者療效的研究。使用ALSFRS-R測(cè)量療效，范圍從48（正常）到0（完全受損）。

納入的研究使用了以下給藥途徑：皮下、鞘內(nèi)和肌內(nèi)聯(lián)合給藥、靜脈注射后腰椎注射和鞘內(nèi)給藥。在六項(xiàng)研究中，三項(xiàng)使用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) ，其余使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSC) 。

兩項(xiàng)研究進(jìn)行了為期6個(gè)月的隨訪期試驗(yàn)。

• 李等觀察到2次BM-MSC注射后ALSFRS-R的下降速度較慢，這證明了研究期間的臨床益處。他們還注意到MSC和對(duì)照組之間的ALSFRS-R斜率存在顯著差異。
• 漿果等。在研究期間的所有時(shí)間，觀察到單劑量給藥后ALS臨床評(píng)分的早期改善，治療組的ALSFRS-R斜率改善≥1.5分/月。

其他四項(xiàng)研究對(duì)患者進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪。Rushkevich等人表明治療組的平均ALSFRS-R有顯著改善。同樣，馬丁內(nèi)斯等人發(fā)現(xiàn)與基線相比，ALSFRS-R評(píng)分在整個(gè)隨訪期間都有顯著改善。

然而，Nefussy和Amirzagara等人沒有觀察到注射后治療組和安慰劑組的療效有顯著差異。提供了每項(xiàng)研究的平均ALSFRS-R分?jǐn)?shù)（表2）。

呼吸功能

在審查中包含的六項(xiàng)研究中，只有三項(xiàng)報(bào)告了可能與SC治療相關(guān)的呼吸功能變化。oh等發(fā)現(xiàn)在4個(gè)月的隨訪點(diǎn)，治療組的FVC平均下降了11.28 (10.06)，對(duì)照組下降了10.75 (8.40) 。然而，兩組之間沒有顯著差異。

Nefussy等人報(bào)告了類似的結(jié)果。在6個(gè)月的隨訪點(diǎn)，治療組的FVC平均下降了12.25 (15.9)，對(duì)照組下降了10.9 (20.4)。組間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Martinez等人的研究中。由于需要通氣支持的3例病例和對(duì)照組中3例死亡病例，無法對(duì)兩組之間的FVC進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。然而，F(xiàn)VC在治療組的1年隨訪點(diǎn)保持穩(wěn)定，除了兩名無法完成呼吸功能測(cè)試的患者。

不良事件

SC移植的安全性根據(jù)治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率和死亡率進(jìn)行評(píng)估。oh等記錄了4個(gè)月和6個(gè)月隨訪期間不良事件的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩組之間沒有顯著差異。流感樣疾病是MSC組中最常見的AE（N=7）。

所有與治療相關(guān)的SAE均被認(rèn)為是由于疾病進(jìn)展而非治療所致。研究期間沒有死亡。

討論

干細(xì)胞療法是治療漸凍癥最有前途的新方法之一。建議針對(duì)各種機(jī)制來減緩疾病進(jìn)展并改善整體生活質(zhì)量。早期臨床試驗(yàn)在描述干細(xì)胞治療漸凍癥的安全性方面取得了很大進(jìn)展。

至關(guān)重要的問題包括確定SC與其他形式的治療相比效果如何。

在干細(xì)胞治療漸凍癥運(yùn)用到臨床錢確定以下問題的答案至關(guān)重要：

• 哪種類型的SC會(huì)產(chǎn)生更好的結(jié)果？
• 什么是合適的方法和劑量？
• 哪種方法最安全？

此外，概述治療窗口也很重要，這包括了解誰將從這種治療中獲益最多，以及它是否只是疾病早期的一種選擇。

由于疾病的異質(zhì)性，未來的研究應(yīng)該根據(jù)他們的表現(xiàn)將他們的患者細(xì)分為各種疾病變體。SC 治療的當(dāng)前數(shù)據(jù)很有希望，但需要更適當(dāng)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)來真正驗(yàn)證其益處。

參考資料：Aljabri A, Halawani A, Bin Lajdam G, Labban S, Alshehri S and Felemban R (2021) The Safety and Efficacy of Stem Cell Therapy as an Emerging Therapy for ALS: A Systematic Review of Controlled Clinical Trials. Front. Neurol. 12:783122. doi: 10.3389/fneur.2021.783122

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