概述：

• 產后抑郁癥（PPD）是許多女性在分娩后經歷的一種常見精神疾病。
• 產后抑郁癥的發作與腦源性類固醇（神經類固醇）——孕烯醇酮的水平急劇下降同時發生。
• 美國國立衛生研究院 (NIMH) 支持的數十年研究闡明了孕烯醇酮等神經類固醇在精神疾病中的作用。
• 2019 年，brexanolone（一種通過模仿孕烯醇酮起作用的藥物）成為首個獲批治療PPD的藥物。
• brexanolone 能夠顯著、迅速地減輕產后抑郁癥癥狀，這是抑郁癥治療領域的一大飛躍。

當時的執業精神病學家 Joshua A. Gordon 醫學博士、哲學博士永遠不會忘記一天晚上他接到一位悲痛欲絕的母親打來的電話。

基礎研究助力首個治療產后抑郁癥的藥物

“她被一種深深的、無法擺脫的絕望所困擾——她非常沮喪，害怕自己會傷害她一個月大的女兒。我幫她去了醫院，在那里她在接下來的兩個月里接受了住院治療，嘗試了所有可用的治療方法來恢復健康，”現任美國國家心理健康研究所 (NIMH) 主任的戈登博士說。

不幸的是，這種經歷在婦女和其他產后人群中并不罕見，她們在分娩后可能會感到強烈的悲傷、焦慮和興趣喪失。這些癥狀可能是產后抑郁癥 (PPD)的臨床癥狀。與許多新媽媽在產后幾天經歷的“產后憂郁癥”或悲傷情緒不同，PPD更為強烈和持久，對健康和幸福產生破壞性影響。

不僅僅是憂郁：產后抑郁癥對女性心理健康的影響

抑郁癥是一種常見但嚴重的情緒障礙。根據美國疾病控制與預防中心 (CDC) 的數據，產后女性的抑郁癥發病率很高，而且呈上升趨勢。使用2018年妊娠風險評估監測系統的數據CDC發現，大約八分之一的產后婦女有抑郁癥狀，而CDC的另一項研究研究表明，2015年PPD發病率是2000年的七倍。

任何人都可能患上抑郁癥，對于新媽媽來說尤其如此，她們要面對分娩帶來的身體挑戰和照顧幼兒的壓力。當女性患上產后抑郁癥時，她們通常會感到強烈的悲傷、焦慮、無助和內疚。她們的睡眠、飲食、思想和行為都會發生明顯變化。這些情緒和行為變化可能非常令人痛苦，甚至危及生命，使女性難以做日常事情并照顧自己或孩子。在極端情況下，患有產后抑郁癥的女性可能會傷害自己或孩子，或試圖自殺。

快速有效的產后抑郁癥治療可以改變生活，甚至可能挽救生命。然而，長期以來，這種治療很難獲得，導致許多女性在人生的關鍵時刻與抑郁癥作斗爭。盡管有些相似，但產后抑郁癥與生活中其他時期的重度抑郁癥并不相同。正因為如此，常規的抑郁癥治療在控制產后抑郁癥癥狀方面效果要差得多。

“產后抑郁癥非常難以治療，”NIMH 轉化研究部副主任、醫學博士、哲學博士 Mi Hillefors 說道。“通常使用最初批準用于治療重度抑郁癥的藥物進行治療，盡管有有限的證據表明這些藥物對治療產后抑郁癥有效。標準的抑郁癥治療，包括抗抑郁藥、心理治療、干細胞療法和腦刺激療法，也可能需要數周或更長時間才能見效。”

PPD的獨特風險因素反映了懷孕和產后時期的身體變化，包括多種激素和其他分子水平的急劇變化。

這些生理變化長期以來一直被視為產后情緒障礙（如抑郁癥）的可能根源。但它們是否也能成為解決方案呢？

通過基礎研究釋放孕烯醇酮的功效

一些精神科藥物的發現是偶然的。但 Brexanolone 卻并非如此，它是有史以來第一種專門治療產后抑郁癥的藥物。Brexanolone是一系列長期研究的成果，其中大部分由 NIMH 資助，作為其了解和支持女性心理健康的承諾的一部分。

得益于 NIMH 支持的基礎研究，brexanolone 得以設計開發——該設計以一種名為allopregnanolone 的分子為中心。

孕烯醇酮是一種在大腦中自然產生的類固醇，在大腦中發揮重要作用，例如調節神經遞質活性和保護神經元免受損傷。它的影響延伸到心理健康，水平越高，情緒越好，焦慮越少，抑郁越少 。

孕烯醇酮對懷孕也很重要 ，在此期間其水平極高。這是因為一種名為孕酮的激素的產生增加，這種激素可以幫助身體做好懷孕和分娩的準備。

在懷孕的最后幾個月，卵巢和胎盤會產生更多的孕酮，導致孕酮水平大幅上升。而孕酮水平在分娩后迅速下降。由于孕酮在情緒中起著至關重要的作用，孕酮的波動會影響女性在懷孕期間和懷孕后的心理健康。

早在20世紀40年代，研究人員就已經知道了腦源性類固醇，如孕烯醇酮。但新型PPD治療的探索始于NIMH 的內部研究項目 (IRP)。當時，NIMH的科學主任Steven Paul醫學博士負責該項目，他與 NIMH 臨床神經科學分部和其他 NIH 研究所（包括美國國家神經疾病和中風研究所 (NINDS)）的研究人員合作。研究人員試圖了解類固醇如何發揮作用、如何隨時間變化、如何應對壓力，以及最終如何與健康和疾病相關。

早期的發現出現在20世紀80年代。Paul 與 Maria Majewska 博士、Jacqueline Crawley 博士、A. Leslie Morrow博士和其他研究人員合作，發現黃體酮等激素及其衍生分子具有鎮靜和減輕焦慮的作用 保羅實驗室的大量研究表明，這些抗焦慮作用來自于增強GABA的活性 通過結合受體上的特定位點來抑制神經元。作為主要的抑制性神經遞質（化學信使），GABA 會降低神經元的活動，使它們不太可能激發。當分子與其受體結合時，GABA會更有效地抑制電活動 在大腦中，對行為有鎮靜作用。

Paul 和 IRP 同事 Robert Purdy 博士使用了“神經活性類固醇 ”一詞”或神經類固醇，用來描述這些能夠與大腦中的受體結合以快速改變神經元興奮性的分子。他們在動物身上的研究證實，孕烯醇酮是在大腦中合成的 。他們還展示了孕烯醇酮對人類 GABA 受體的影響。此外，他們發現孕烯醇酮會影響對壓力的反應 ，急性應激會導致神經類固醇水平升高，從而改變 GABA 活性。這些發現表明，神經類固醇在幫助動物“重置”和適應性應對壓力性生活事件方面發揮著重要作用。

總之，這項由 IRP 開展的研究通過神經類固醇在大腦中的存在、降低神經元活動的能力以及在壓力下釋放的能力，確立了神經類固醇的重要性。盡管這項研究大部分是在動物身上進行的，但它將神經類固醇（尤其是孕烯醇酮）作為治療精神障礙的有希望的目標，最終為其在人類身上的治療應用打開了大門。

彌合差距，促進臨床干預

在 NIMH 內部研究人員取得顯著進展的同時，其他機構的研究人員也在 NIMH 的資助下開展研究。其中包括芝加哥伊利諾伊大學的 Alessandro Guidotti 博士、加利福尼亞大學洛杉磯分校的 Istvan Mody 博士和圣路易斯華盛頓大學的 Charles Zorumski 博士。他們受 NIMH 資助的研究推動了人們對抑制性神經類固醇及其在減輕壓力負面影響方面的重要性的理解。這項工作將成為將異孕烯醇酮作為產后抑郁癥治療方法的推動力。

Guidotti 及其同事進行了多項由NIMH資助的研究。他們對嚙齒動物的研究證實，孕烯醇酮是在大腦中產生的 并有助于調節神經元興奮性通過作用于GABA受體。他們還基于神經類固醇受壓力影響的知識。然而，與急性壓力不同，持續數周的壓力源會導致孕烯醇酮減少 涉及焦慮和抑郁樣行為的大腦區域。

重要的是，他們在美國國立衛生研究院資助的這項研究提供了一些最早的證據，證明孕烯醇酮在體內的含量明顯低于孕 烯醇酮，從而導致抑郁癥。與沒有抑郁癥的人相比，抑郁癥患者在接受抗抑郁藥物治療后 ，其神經類固醇水平有所升高（但其他神經類固醇水平沒有升高）以及水平升高與抑郁癥狀減輕之間的聯系。

美國國立衛生研究院行為內分泌科主任、醫學博士Peter Schmidt表示：“這些研究積累的證據為研究孕激素對產后抑郁癥女性的潛在治療作用奠定了基礎。”

到2010年代，研究人員對孕酮與PPD的關系有了更深入的了解。研究表明，孕婦孕酮水平降低以及產后有抑郁癥狀且孕酮水平較高的女性患產后抑郁癥的風險較低。PPD可能是由于產后GABA受體因孕激素水平低而下調所致，這一可能性激發了研究人員在人類參與者的臨床研究中檢驗該理論。

將孕烯醇酮從實驗室帶到臨床

在NIMH和其他NIH研究所的支持下，大量研究發現，神經類固醇在人們應對壓力方面發揮著關鍵作用。它們還會導致焦慮和抑郁等情緒障礙的形成。對于孕烯醇酮，有證據表明它在懷孕后急劇下降并調節GABA 活性，這引發了它會導致產后抑郁癥的觀點，并激發了人們希望它可以用來治療這種疾病。

生物制藥公司 Sage Therapeutics 利用這項基礎研究開發了brexanolone。brexanolone 由醫護人員在醫生辦公室或診所靜脈注射，可模仿孕烯醇酮的效果，增強GABA受體的抑制作用。

Sage Therapeutics 的醫學博士 Stephen Kanes 和北卡羅來納大學的醫學博士、公共衛生碩士 Samantha Meltzer-Brody 領導了多項隨機臨床試驗，以測量該藥物治療產后抑郁癥的有效性并評估其安全性和耐受性。這些研究招募了來自美國各地醫院、研究中心和精神病診所的成年產后抑郁癥女性，并在 4 周內測量了 brexanolone 與安慰劑相比的效果。

試驗取得了成功。Brexanolone顯著且有意義地減輕了PPD癥狀 ，副作用很小。與常規抑郁癥治療相比，brexanolone反應更快，改善效果更顯著 . 大多數抗抑郁藥需要數周才能起效，而brexanolone可在幾小時至幾天內改善患有PPD的女性的癥狀和功能。治療結束后，其效果可持續長達一個月。brexanolone不僅更有效，而且起效速度也比其他抗抑郁藥物更快。

Gordon 博士表示：“基礎研究對現實世界健康結果的巨大影響令人鼓舞。NIMH 支持的研究在幾十年內就為藥物開發的成功做出了貢獻，這是一個了不起的成就，也有力地證明了這項基礎研究的潛力。”

基于這一有希望的證據，美國食品藥品管理局 (FDA) 于2016年9月對brexanolone進行了優先審查，并授予其突破性療法認定。隨后，在2019年3月，FDA批準了brexanolone ，成為首個治療PPD的藥物。

為患有產后抑郁癥的女性帶來光明的未來

對于患有產后抑郁癥的女性來說，brexanolone 是一個期待已久的值得慶祝的理由。對于 NIMH 來說，這是它所支持的數十年研究成果的證明。盡管治療方面仍然存在一些障礙，但女性現在對治療產后抑郁癥狀有了更大的希望。

“brexanolone獲批是一個重要的里程碑。終于有了一種專門治療產后抑郁癥的有效、快速藥物，”Hillefors 博士說。“這也是精神神經科學的一次勝利，因為基礎和轉化研究——有計劃的，而非偶然的——帶來了一種真正新穎、有效的精神疾病治療方法。”

如果沒有 NIMH 支持的研究提供神經類固醇的基礎知識，研究人員可能永遠不會發現孕烯醇酮與治療產后抑郁癥之間的聯系。“這就是為什么孕烯醇酮獲批對心理健康研究來說是一件值得慶賀的事：它代表了從實驗室到臨床的真正成功，”戈登博士說。

Brexanolone 的成功繼續為精神衛生保健領域帶來令人興奮的進步。例如，研究人員和臨床醫生正在研究如何讓 Brexanolone 對所有產后患者發揮更好的作用。研究人員還在測試如何使用神經類固醇來治療其他形式的抑郁癥和其他精神健康狀況。

PPD治療進展剛剛開始

Brexanolone只是PPD治療新未來的開始。2023年8月，FDA批準了zuranolone作為首個治療產后抑郁癥的口服藥物。Zuranolone 的作用機制與 brexanolone 類似。該藥物的獲批標志著 NIMH 支持的基礎研究正在向臨床實踐轉化，并帶來實際效益。

兩項隨機多中心臨床試驗證明了這種以藥丸形式服用的藥物的成功。接受zuranolone治療的患有嚴重產后抑郁癥的女性與接受安慰劑治療的女性相比，抑郁癥狀有統計學意義和臨床意義的改善。這些效果迅速、持續45天，并且通過一系列臨床指標可見。這些益處反映在患者對抑郁癥狀的自我評估中。

Schmidt博士表示：“zuranolone獲批用于治療產后抑郁癥，為女性提供了一種快速有效的治療方法，避免了原有靜脈注射藥物的一些局限性。”

而旅程還遠未結束。研究人員、臨床醫生和行業正在繼續創新PPD的新治療方法，以增加可及性和可用性，確保所有人都能得到產后癥狀的幫助。

戈登博士總結道：“雖然我永遠不會忘記病人打來的那個電話，但這些有效藥物的開發給我們帶來了幫助產后抑郁癥患者的希望，也讓我們看到了基礎研究的整體影響能夠真正改變人們的生活。”

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