糖尿病很大程度上是由產(chǎn)生胰島素的胰腺β細胞減少引起的。β細胞移植是借助人類干細胞進行的。

目錄

1. 糖尿病如何導(dǎo)致β細胞質(zhì)量減少？
2. 刺激β細胞復(fù)制的策略有哪些？
3. 胰腺祖細胞如何有助于治療糖尿病？
4. 哪些藥物可以刺激β細胞轉(zhuǎn)化？
5. DYRK1A如何幫助治療糖尿病？
6. β細胞再生療法安全嗎？

β細胞再生——糖尿病的新療法

介紹

糖尿病是全球范圍內(nèi)的一個重要的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織估計，全世界有4.4億人患有糖尿病，絕大多數(shù)是2型糖尿病，而1型糖尿病則影響5%的人。大多數(shù)2型糖尿病患者和大多數(shù)1型糖尿病患者的胰腺β細胞數(shù)量都會減少。

此外，只有30%的1型糖尿病或2型糖尿病患者使用目前可用的藥物達到ADA（美國糖尿病協(xié)會）的血糖控制治療目標。由于這些因素，人們嘗試通過器官捐獻者的整個胰腺移植、分離的人類胰島移植、來自人類胚胎或誘導(dǎo)性多能干細胞的β細胞移植以及基因療法來恢復(fù)1型糖尿病患者的正常β細胞質(zhì)量。

通過開發(fā)能夠刺激人類β細胞分裂、生長或再生的藥物。后者開發(fā)再生人類β細胞的藥物領(lǐng)域正在迅速發(fā)展。目前普遍認為，現(xiàn)在有可能刺激成人人類β細胞的再生，盡管仍然存在許多灰色地帶和困難。

糖尿病如何導(dǎo)致β細胞質(zhì)量減少？

盡管胰島素抵抗是 2 型糖尿病的一個重要誘因，但大多數(shù)肥胖和胰島素抵抗患者并沒有患糖尿病。這表明胰島素抵抗只是導(dǎo)致 2 型糖尿病的幾個因素之一。盡管與正常人有很大的重疊，但尸檢調(diào)查顯示，與年齡、性別和體重指數(shù)匹配的正常人相比，一些 2 型糖尿病患者的胰腺 β 細胞質(zhì)量減少了 40% 至 60%。

許多 2 型糖尿病患者的 β 細胞質(zhì)量下降，可能是由于以下因素造成的：

1. GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)）研究表明，β細胞質(zhì)量或功能存在遺傳傾向性下降。

2. 胎兒期和兒童期β細胞質(zhì)量發(fā)育不良。

3. 由糖毒性、脂毒性和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的β細胞去分化，所有這些都是由胰島素抵抗、過多的熱量攝入或上述因素的組合引起的胰島素需求增加引起的。

由于自身免疫性破壞和人體β細胞分化不良，1型糖尿病也會降低β細胞質(zhì)量。根據(jù)尸檢研究，1型糖尿病患者殘留的β細胞質(zhì)量估計在2%至40%之間。值得注意的是，大多數(shù)1型糖尿病患者即使在50至80年后仍會繼續(xù)產(chǎn)生一些胰島素，絕大多數(shù)人在尸檢時還保留了一些殘留的β細胞。

刺激β細胞復(fù)制的策略有哪些？

人們研究了各種策略來快速有效地補充細胞團。許多因素促進細胞增殖。研究表明，可以給幼鼠施用外源刺激來增加細胞生長。外界刺激刺激成年嚙齒動物細胞增殖的能力尚不確定。一些研究表明，成年小鼠中新的胰島素表達細胞的主要來源是胰腺切除術(shù)引起的細胞復(fù)制或細胞死亡。

其他研究表明，許多糖尿病性損傷，如部分胰腺切除術(shù)、鏈脲佐菌素注射和胰管結(jié)扎，都沒有增加成年小鼠的細胞增殖。

通過化學篩選，發(fā)現(xiàn)了幾種可能促進細胞復(fù)制的藥物。這些藥物包括DYRK1A抑制劑，如 Harmine、氨基吡嗪化合物和5-碘化物，它們通過阻斷鈣調(diào)磷酸酶/Nfat/Dyrk1a信號傳導(dǎo)來促進細胞增殖。骨保護素和地諾單抗通過抑制核因子-B配體通路的受體激活劑來促進人類細胞增殖。此外，高通量 RNAi（核糖核酸）篩選顯示，沉默CDKN2C/p18或CDKN1A/p21可促進休眠成人人類細胞重新進入細胞周期。

胰腺祖細胞如何有助于治療糖尿病？

治療糖尿病相關(guān)細胞功能不全的一種潛在策略是增加細胞增殖。然而，鑒于1型糖尿病中β細胞幾乎完全喪失，刺激β細胞新生可能是一種比增加β細胞增殖更實用的糖尿病治療方法。新生是產(chǎn)生胰島素的細胞產(chǎn)生的過程，要么通過從其他胰腺細胞轉(zhuǎn)化，要么從干細胞/祖細胞分化。

盡管有證據(jù)表明所有胰腺細胞譜系（包括導(dǎo)管、內(nèi)分泌和外分泌）都來自胚胎多能祖細胞，但成體細胞祖細胞的存在仍然是糖尿病研究中最有爭議的問題。許多研究表明祖細胞是細胞的來源。胰腺導(dǎo)管上皮是出生后胰島和腺泡組織的假定祖細胞。

在部分胰腺切除引起的再生灶中發(fā)現(xiàn)了表達Pdx1、Hnf6、Foxa2、Tcf1/2和Sox9（胚胎胰腺上皮的標志物）的新導(dǎo)管細胞，從而導(dǎo)致新胰葉的發(fā)育。這些作用意味著新導(dǎo)管細胞是胰腺再生組織的祖細胞。

哪些藥物可以刺激β細胞轉(zhuǎn)化？

谷氨酸脫羧酶將谷氨酸轉(zhuǎn)化為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（谷氨酸脫羧酶）。胰腺胰島細胞，特別是細胞，含有高濃度的γ-氨基丁酸和谷氨酸脫羧酶。

1型糖尿病中的一個重要自身抗原是谷氨酸脫羧酶的一種異構(gòu)體，稱為谷氨酸脫羧酶65。γ-氨基丁酸可促進細胞增殖并防止鏈脲佐菌素誘發(fā)的糖尿病小鼠模型和移植的人類胰島細胞的細胞死亡。在胰島細胞的質(zhì)膜中，細胞產(chǎn)生的γ-氨基丁酸與代謝型G蛋白偶聯(lián)受體GABAB和離子型受體GABAA（鈣離子通道）相互作用并激活它們。當配體與受體結(jié)合時，細胞的胰島素分泌增加，而細胞的胰高血糖素釋放受到抑制。

此外，γ-氨基丁酸給藥可增加胰島質(zhì)量和細胞樣數(shù)量，同時導(dǎo)致移植的人類胰島細胞丟失。然而，需要更多的研究來充分了解γ-氨基丁酸在將細胞轉(zhuǎn)化為細胞中的作用機制。γ-氨基丁酸可能作用于細胞中的γ-氨基丁酸A受體，其抑制Arx表達的能力就是明證。此外，通過調(diào)節(jié)CD4+T細胞和人外周血單核細胞釋放細胞因子，γ-氨基丁酸可能在1型糖尿病中發(fā)揮免疫抑制調(diào)節(jié)劑的作用。

總之，在糖尿病小鼠模型中，使用γ-氨基丁酸治療可促進細胞轉(zhuǎn)化為細胞，促進細胞復(fù)制，并抑制免疫反應(yīng)。鑒于這些作用，γ-氨基丁酸可能具有抗糖尿病作用，可用于治療1型糖尿病。

青蒿素是細胞轉(zhuǎn)化為細胞的潛在激活劑。根據(jù)一項研究，青蒿素會損害細胞身份。它通過使Arx從細胞核移動到細胞質(zhì)，隨后被阻斷，從而導(dǎo)致胰島素在細胞中表達。此外，青蒿素在細胞向類細胞的轉(zhuǎn)分化過程中以依賴gephyrin的方式增強γ-氨基丁酸受體信號傳導(dǎo)。

DYRK1A如何幫助治療糖尿病？

T細胞家族中激活的核因子中的四種轉(zhuǎn)錄因子被激酶DYRK1A和其他底物蛋白磷酸化。T細胞中激活的核因子通常存在于細胞質(zhì)中并被磷酸化。鈣調(diào)蛋白在鈣進入β細胞時被觸發(fā)，這可能是對葡萄糖、磺酰脲或GLP1 受體激動劑的反應(yīng)。然后鈣調(diào)蛋白激活磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶。鈣調(diào)磷酸酶使T細胞中激活的核因子去磷酸化，使它們進入細胞核，在那里它們與靶基因的調(diào)控區(qū)域結(jié)合，激活編碼細胞周期蛋白和cdks的基因（例如cdk1、細胞周期蛋白A和細胞周期蛋白E）并抑制編碼細胞周期抑制劑的基因（例如p57KIP2和p15INK4）。這導(dǎo)致刺激β細胞增殖。

激酶DYRK1A磷酸化T細胞家族中激活的核因子中的四種轉(zhuǎn)錄因子和其他底物蛋白。T細胞中激活的核因子通常被磷酸化并存在于細胞質(zhì)中。鈣調(diào)蛋白在鈣進入β細胞時釋放，例如響應(yīng)葡萄糖、磺酰脲或糖原樣肽-1受體激動劑。然后磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶被鈣調(diào)磷酸酶激活。

鈣調(diào)磷酸酶使T細胞中激活的核因子去磷酸化，使它們到達細胞核，在那里它們與靶基因的調(diào)節(jié)區(qū)域結(jié)合，激活和抑制編碼細胞周期抑制劑和細胞周期蛋白（如cdk1、細胞周期蛋白A和細胞周期蛋白E）（如p57KIP2和p15INK4）的基因。結(jié)果，β細胞增殖受到刺激。

β細胞再生療法安全嗎？

在過去DYRK1A的使用中，用于抑制劑的兩種主要天然哈爾明來源是中東植物Peganum harmala（用于熏香、口服浸劑和吸入劑）和南美藤本植物Banisteriopsis caapi（死藤水的來源）。

死藤水一直是西方研究最多的主題。南美巫師使用與哈爾明有關(guān)的物質(zhì)至少已有一千年歷史。死藤水由藤本植物 Banisteriopsis caapi（含有哈爾明）與含有5,5-二甲基色胺的 Psychotria Viridis 葉子混合制成。死藤水可以吸食、以粉末形式吸入，或以茶或浸劑形式口服。大多數(shù)關(guān)于死藤水的流行和學術(shù)文獻都來自美國。

傳統(tǒng)死藤水在適當劑量下可增強愉悅的情緒并產(chǎn)生視覺幻覺。劑量過大可能會導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡和意識不清。重要的是，盡管一個多世紀以來廣泛使用，但幾乎沒有出現(xiàn)慢性疾病或死亡病例。

結(jié)論

人們提出了許多通過細胞再生來治療細胞缺陷型糖尿病的方法。然而，這些技術(shù)中的大多數(shù)只在動物身上有效使用。雖然一些糖尿病治療方案在嚙齒動物模型中有效，但大多數(shù)在人類身上都失敗了。臨床失敗的根本原因是1型糖尿病的自身免疫學特征。具體來說，致糖尿病T細胞不斷識別和殺死新生細胞，導(dǎo)致這些新細胞死亡。幸運的是，保護新移植的??胰島細胞的方法和技術(shù)已經(jīng)取得了進展。

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