11項臨床試驗證實：間充質干細胞治療1型糖尿病-護胰島、調免疫、降糖需

1型糖尿病（T1DM）是自身免疫攻擊胰島β細胞所致，胰島素缺乏，血糖居高不下。現行治療方案包括胰島素注射、免疫抑制劑聯合耐受性疫苗接種、免疫調節劑與β細胞增強藥物、細胞因子或基因治療，異體胰島移植亦占一席。近年來，間充質干細胞（MSCs）移植被視為有望實現永久性治愈的新策略。

MSCs在再生醫學領域應用廣泛，具備易于獲取、增殖能力強、分化潛能高、致瘤風險低、免疫原性弱等優勢。然而，針對T1DM的MSCs臨床試驗仍為數不多。

11項臨床試驗證實：間充質干細胞治療1型糖尿病-護胰島、調免疫、降糖需

2026年2月28日，《糖尿病與代謝紊亂雜志》在線發表一項系統綜述[1]，全面梳理2015年至2024年間MSCs治療T1DM的臨床試驗。經嚴格篩選，11篇符合預設標準的原創研究被納入最終分析。該綜述表明，MSCs治療是T1DM可接受的治療選擇，安全性良好；MSCs有助于維持β細胞功能、調節免疫反應，進而降低胰島素需求。

研究方法及過程

本研究嚴格遵循PRISMA（系統評價和薈萃分析的首選報告項目）與MOOSE（流行病學觀察性研究的薈萃分析）指南。研究團隊制定詳細檢索策略，采用MeSH標準化關鍵詞，在PubMed和Google Scholar數據庫中系統檢索2015—2024年發表的文獻，關鍵詞組合涵蓋“1型糖尿病”“間充質干細胞”“臨床試驗”等維度。同時，手工檢索入選文獻的參考文獻列表，以最大限度查全相關研究。

文獻篩選與數據提取由兩名審稿人（SA、MAK）獨立完成。兩人分別對初檢獲得的129篇文獻進行標題與摘要審閱，依照預先設定的納入與排除標準進行篩選：納入標準為關于MSCs治療T1DM的英文原創臨床試驗、可獲取全文；排除綜述、病例報告、會議摘要等。遇分歧時，由第三名研究者（DD）參與討論并達成共識。

最終，排除118篇無關文獻后，對剩余文獻進行全文審查，確定最終11項研究納入系統評價（圖1）。

研究結果

1、研究的區域分布與參與者特征

納入的研究覆蓋了多個地理區域，主要集中于亞洲和中東地區（如伊朗、中國、印度、約旦），此外南美洲（巴西）、北美洲（美國）和歐洲（瑞典）也有相關報道。參與者年齡范圍從4歲至43歲不等，平均年齡介于10至55歲之間，多數為青年至中年人群，且干預組與對照組的平均年齡基本相當。

性別分布上，大多數隊列中男性人數較多。疾病病程差異顯著：約45%的試驗納入慢性病患者（平均病程2.9至12年），另45%的研究納入病程不足一年的短期患者，少數研究（約10%）涉及病程不足兩年的患者（表1）。

2、間充質干細胞移植方案的特征

干細胞來源多樣，45%的試驗使用骨髓來源MSC，18%使用脂肪來源MSC，18%使用臍帶血MSC，另有少數研究采用臍帶血或兩種細胞共移植。移植途徑以靜脈輸注最為常見（54%），其次為門靜脈、胸腺、皮下注射或胰動脈注射，少數采用陰莖海綿體注射（表2）。

細胞劑量方面，約54%的試驗使用1-1.1×10?/kg，部分研究（18%）使用2.5-2.75×10?/kg，其他劑量較少見（表2）。

移植次數方面，27%的研究采用單次輸注，27%采用重復注射，但多數研究（45%）未報告注射次數，注射間隔也大多未明確描述。免疫抑制方案僅在個別試驗中應用，大多數研究未使用免疫抑制。共輸注其他細胞的情況較少（約36%）（表2）。

3、臨床療效評估：血糖控制與β細胞功能

在血糖控制方面，91%的研究觀察到MSC治療后HbA1c水平降低，表明長期血糖控制得到改善；54%的試驗報告空腹血糖下降，降幅約20mg/dL至130mg/dL以上。C肽水平作為反映β細胞功能的指標，約73%的研究顯示治療后C肽水平略有升高，提示β細胞活性改善或維持。這些結果一致支持MSC治療對1型糖尿病患者的血糖代謝具有積極影響。

4、安全性與不良事件

MSC移植總體耐受性良好，約54%的研究未報告任何不良反應。出現的不良反應多為輕中度，包括短暫發熱、頭痛、輕微感染、注射部位反應及暫時性實驗室異常（如淋巴細胞計數升高、高鉀血癥）。

罕見嚴重不良事件，僅個別研究報道低血糖或嗅覺改變。免疫排斥反應評估方法各異（如抗GAD抗體、T細胞增殖等），但所有研究均顯示MSC治療與極低的免疫排斥相關。尤為重要的是，所有研究在隨訪期內均未發現腫瘤形成或惡性轉化的證據，證實了MSC治療的安全性。

討論

基于1型糖尿病的病理特征，間充質干細胞（MSCs）治療的科學依據和核心優勢是什么？

T1DM的根本病理是β細胞數量減少。傳統胰島素治療雖能維持生命，卻存在低血糖風險、血糖控制欠精確及沉重經濟負擔，亟需更根本的策略。MSCs之所以成為研究焦點，源于其多重治療機制。

首先，MSCs具備分化潛能，為直接替代受損的β細胞提供了理論可能。但更重要的是其旁分泌作用：它們能分泌生長因子、細胞因子和外泌體，這些生物活性物質能夠促進受損組織的修復、誘導血管生成、抑制細胞凋亡，并發揮關鍵的免疫調節功能。MSCs能夠遷移至炎癥部位，促進調節性T細胞的生成，從而抑制攻擊胰島的自身免疫反應，從根源上保護或保留殘存的β細胞功能。

此外，討論特別指出，與某些類型的干細胞不同，現有證據表明MSCs在臨床應用中沒有腫瘤形成的風險，并且已在眾多臨床試驗中展現出良好的安全性，這構成了其作為治療新策略的核心優勢。

在移植策略上，自體移植與異體移植各有什么利弊？為何在沒有免疫抑制的情況下異體移植也能成功？

回答：討論詳細對比了兩種移植模式。異基因移植（AlSCT） 理論上能提供一個全新的、不攻擊β細胞的免疫系統，但其臨床應用面臨巨大挑戰：需要嚴格的HLA配型、長期的免疫抑制治療，且移植排斥和感染風險高。

相比之下，自體干細胞移植（ASCT） 使用患者自身的細胞，從根本上規避了初始的移植排斥反應，因此通常不需要免疫抑制。然而，其缺點是移植的細胞仍可能再次成為自身免疫攻擊的目標，可能需要定期重復移植以維持療效。

本綜述的數據顯示，在納入的研究中，自體移植占比更高（54.54%），這與其避免免疫排斥和HLA配型困難的優點相符。然而，一個非常關鍵的發現是：除了極少數研究（9.09%）外，高達90.91%的試驗均未使用免疫抑制方案，這其中既包括自體移植，也包括異體移植。這表明，無論采用何種移植方式，MSCs本身強大的免疫調節特性可能足以在不需要強力免疫抑制藥物的情況下，為自身創造一個相對寬容的微環境，從而成功實現治療。

因此得出結論，盡管存在理論上的風險，但現有證據表明，無需免疫抑制的異體MSC移植在控制1型糖尿病方面同樣具有極佳的療效，這為簡化治療方案和擴大細胞來源提供了重要依據。

三、細胞來源、共輸注策略與移植參數如何影響療效？優化方向何在？

MSCs來源、輔助策略與技術參數共同決定治療成敗。

細胞來源與特性：不同來源MSCs生物學特性各異。骨髓來源（BM-MSCs）最常用（45.45%），優勢在于強大歸巢與免疫調節能力，但采集有創且細胞質量隨供體年齡下降。脂肪來源（AD-MSCs）采集無創、增殖率高，但免疫調節作用略遜。臍帶/臍帶血來源（UC-MSCs/WJ-MSCs）屬年輕細胞，免疫原性低、增殖快，但歸巢能力相對較弱。盡管特性有別，各類MSCs在治療中均取得滿意效果，提示可根據患者具體情況靈活選擇。

共輸注策略：部分研究嘗試聯合移植。與骨髓單核細胞共輸注可改善歸巢能力、增強免疫調節；與血小板裂解物共輸注，其富含的生長因子可提高MSCs存活率；甚至將兩種不同類型MSCs共移植，以期更全面改善β細胞保存、減少自身免疫攻擊。

移植技術參數：

注射途徑：靜脈輸注（54.54%）最為簡便，但面臨細胞易滯留于肺部、歸巢效率低的問題。胰動脈/門靜脈注射能更精準遞送細胞至胰腺，增強局部免疫調節，但有創且存在血栓風險。胸腺注射旨在誘導中樞免疫耐受，但受限于胸腺萎縮和操作創傷。皮下注射相對安全，可作為細胞儲存的“免疫豁免”區域。部分研究（如Thakkar、Dave等）嘗試多部位聯合注射，綜合不同途徑優勢，提高細胞存活率與功能。

細胞劑量：多數研究（63.63%）使用了低于3×10?/kg的劑量，這與文獻中推薦的理想劑量（1-2×10?/kg）相符，因為過高劑量可能增加栓塞和免疫反應的風險。

注射頻次：這是當前研究的薄弱環節。由于單次注射的MSCs大多在短期內（24-72小時）被清除，其有益作用（主要是旁分泌效應）持續時間有限（約1-2周）。因此，討論明確提出，實現永久性T1DM治療很可能需要按照明確的時間間隔進行多次注射。然而，現有研究中超過半數未報告注射次數和間隔，這凸顯了未來在方案標準化上的巨大缺口。

問題四：現有臨床證據如何評估MSCs治療1型糖尿病的有效性與安全性？具體體現在哪些指標上？

有效性證據：所有被綜述的研究均顯示出積極的臨床改善信號。具體體現在：降低空腹血糖（FBG） 和降低糖化血紅蛋白（HbA1c） 水平，表明長期血糖控制得到改善；減少外源性胰島素的注射需求，這是患者最直接的獲益；以及提高或維持C肽水平，C肽是反映胰島β細胞功能的金標準，其水平升高或穩定表明MSCs治療有助于改善或保護了殘存的β細胞功能。

安全性證據：MSCs移植總體耐受性良好。

不良反應：約54%的研究未報告任何不良反應。出現的不良反應多為輕度至中度，如一過性發熱、頭痛、輕微感染、注射部位反應和短暫的實驗室檢查異常。嚴重不良事件極為罕見。

免疫排斥：盡管評估方法各異（如檢測抗GAD抗體、T細胞增殖反應、調節性T細胞計數等），但所有研究均顯示MSCs治療與極低的免疫排斥反應相關，再次印證了其強大的免疫調節能力。

腫瘤發生：這是干細胞治療中最受關注的遠期風險。本綜述給出了一個關鍵的安全信號：在所有評估的研究中，其各自的隨訪期內均未發現任何腫瘤形成或惡性轉化的證據，這為MSCs的臨床應用提供了重要的安全保障。

問題五：現有證據如何評估MSCs治療T1DM的安全性與有效性？未來研究需要克服哪些挑戰？

討論指出，所有被綜述的研究均顯示出積極的有效性信號，包括降低空腹血糖（FBG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）、減少胰島素需求以及提高C肽水平，表明MSCs有助于改善或維持β細胞功能。

在安全性方面，MSCs移植通常耐受性良好，不良反應多為輕度至中度（如短暫發熱、注射部位反應），嚴重不良事件罕見。尤為重要的是，所有研究在隨訪期內均未觀察到腫瘤發生，并且通過免疫學檢測證實了極低的免疫排斥反應。

盡管前景光明，討論也指出了未來研究需要克服的關鍵挑戰：

• 標準化缺失：MSCs的制備、劑量、注射次數和間隔缺乏統一標準，導致研究間存在差異，阻礙了結果的比較和推廣。 ?
• 長期療效未知：對移植后MSCs在人體內的長期存活狀態、分布及功能知之甚少。 ? ? ? ?
• 供體異質性與微環境：供體來源的差異和患者體內不利的微環境影響MSCs的存活率和療效的可靠性。
• 倫理與大規模生產：基于細胞的療法涉及倫理問題，且大規模生產符合嚴格質量標準的MSCs仍具復雜性。因此，未來需要更多大樣本、設計嚴謹的臨床試驗，并在臨床前和臨床研究中加強對免疫原性和致瘤性的深入評估。

結論

間充質干細胞療法為1型糖尿病治療開辟了新路徑。現有證據表明，MSCs有助于維持β細胞功能、調節免疫反應、降低胰島素需求，且安全性良好。然而，當前研究受限于樣本量小、試驗設計多樣、隨訪時間短。

未來亟需開展更大樣本、更標準化設計、更長隨訪的臨床試驗，以全面評估其療效與安全性，推動MSCs療法從實驗室走向臨床，惠及廣大患者。

參考資料：

[1]:Dayer, D., Ahadi, S. & Khaksar, M.A. A systematic review of clinical trials in mesenchymal stem cell therapy for type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Metab Disord 25, 93 (2026). https://doi.org/10.1007/s40200-026-01920-9

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