盤點(diǎn)：干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已經(jīng)完成和正在進(jìn)行臨床研究

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA) 是一種慢性自身免疫性疾病，會(huì)影響關(guān)節(jié)和結(jié)締組織，并伴有相關(guān)的血管、代謝、骨骼和心理合并癥。RA慢性炎癥的特征是先天免疫和適應(yīng)性免疫發(fā)生改變，包括針對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)、失調(diào)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的補(bǔ)體以及破骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞激活。

目前，藥物治療包括皮質(zhì)類固醇、抗風(fēng)濕藥和生物制劑，用于調(diào)節(jié)改變的免疫反應(yīng)。長(zhǎng)期使用這些藥物可能會(huì)對(duì)大量RA患者造成不良影響。此外，一些RA患者對(duì)這些療法有抵抗力。

最近幾年，間充質(zhì)干細(xì)胞療法已被廣泛認(rèn)為是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一種新穎且有前途的干細(xì)胞治療方法。MSCs是具有免疫調(diào)節(jié)特性的多能祖細(xì)胞，可以很容易地獲得和擴(kuò)增。

今天，近百項(xiàng)關(guān)于RA臨床前模型的研究顯示了臨床應(yīng)用的有希望的趨勢(shì)。概念驗(yàn)證臨床研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞療法在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的安全性令人滿意。本綜述討論了干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方法，重點(diǎn)是已發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)以及目前正在進(jìn)行的干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的免疫介導(dǎo)疾病的首次臨床試驗(yàn)

目前，已有近千項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用了間充質(zhì)干細(xì)胞療法。其中大約有100項(xiàng)試驗(yàn)用于治療免疫介導(dǎo)的疾病。這些試驗(yàn)于2004年開(kāi)始，針對(duì)免疫介導(dǎo)的疾病，例如移植物抗宿主病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型和II型糖尿病、原發(fā)性干燥綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

目前間充質(zhì)干細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用正在擴(kuò)展到自身免疫性肝炎（NCT01661842和NCT02997878）、慢性自身免疫性蕁麻疹（NCT02824393）和難治性自身免疫性血小板減少癥（NCT04014166）（表1）。

干細(xì)胞移植治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的已經(jīng)完成的臨床研究

在臨床前研究取得可喜成果的同時(shí)，九項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成并公布了結(jié)果。除此之外，還有九項(xiàng)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，因此它們的臨床數(shù)據(jù)尚未公開(kāi)。總體而言，這些研究旨在評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的安全性和有效性（圖1、圖2、圖3、表2和表3）。

( A )患者的RA疾病狀態(tài)；( B ) 主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 背景 ( C ) MSC組織來(lái)源。臍帶 (UC-MSCs)、脂肪組織 (AD-MSCs) 和骨髓 (BM-MSCs)；( D ) 劑量數(shù)和 ( E ) MSC劑量表示為細(xì)胞數(shù)/kg 體重（1–10×10⁶或>10–50×10⁶）。數(shù)據(jù)表示為研究總數(shù)的百分比。

( A )患者的RA疾病狀態(tài)；( B ) MHC上下文 ( C ) MSC組織來(lái)源。臍帶 (UC-MSCs)、脂肪組織 (AD-MSCs) 和骨髓 (BM-MSCs)；( D ) MSCs輸注數(shù)量和 ( E ) MSCs劑量表示為細(xì)胞數(shù)量/kg體重 (1–10×10⁶ )。數(shù)據(jù)表示為研究總數(shù)的百分比。

2010年，韓國(guó)干細(xì)胞研究中心進(jìn)行了第一個(gè)使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)，結(jié)果于2011年發(fā)表。

在這項(xiàng)研究中，招募了10名患有不同自身免疫性疾病的患者。參與試驗(yàn)的10名患者中有4名患有RA。所有患者都接受了13個(gè)月的監(jiān)測(cè)。報(bào)告了通過(guò)視覺(jué)模擬量表 (VAS) 和韓國(guó)西部安大略麥克馬斯特 (KWOMAC) 評(píng)分測(cè)量的RA患者自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞輸注后的臨床益處。

多次間充質(zhì)干細(xì)胞輸注與間充質(zhì)干細(xì)胞療法的更高療效相關(guān)。重要的是，數(shù)據(jù)顯示多次輸注高達(dá)8×10⁸AD-間充質(zhì)干細(xì)胞在不到一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)是安全的，因?yàn)闆](méi)有觀察到不良反應(yīng)。這項(xiàng)研究應(yīng)被視為第一個(gè)概念驗(yàn)證臨床研究，該研究顯示了自體間充質(zhì)干細(xì)胞療法在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的令人滿意的安全性，并具有有希望的臨床療效趨勢(shì)。

中國(guó)南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行了另一項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，結(jié)果于2012年發(fā)表。

在這項(xiàng)研究中，納入了四名具有長(zhǎng)達(dá)42個(gè)月的長(zhǎng)期病史的RA患者。所有RA患者均依賴類固醇或使用甲氨蝶呤、羥氯喹、來(lái)氟米特、柳氮磺胺吡啶或至少一種 TNF-α抑制劑治療失敗。在這種情況下，使用來(lái)自BM或UC組織的同種異體。RA患者接受單次IV輸注1×106MSC/公斤體重。隨訪延長(zhǎng)至24個(gè)月。RA患者在研究期間繼續(xù)接受免疫抑制劑治療。在全部類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中輸注同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞后均未觀察到不良事件。

在中國(guó)人民解放軍空軍醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，2010年至2012年間在I/II期臨床試驗(yàn) (NCT01547091) 中招募了172名RA患者。第一份報(bào)告于2013年發(fā)表。此外，對(duì)64名患者進(jìn)行了為期三年的監(jiān)測(cè)，并于2019年發(fā)表了長(zhǎng)期結(jié)果。

在這項(xiàng)研究中，沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的不良反應(yīng)。只有4%的患者在輸注間充質(zhì)干細(xì)胞后表現(xiàn)出輕微的不良反應(yīng)，例如流感樣癥狀，這些癥狀會(huì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)消失。在短期（長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月）以及長(zhǎng)達(dá)3年的長(zhǎng)期中都觀察到了有益效果。這項(xiàng)研究首次證明了間充質(zhì)干細(xì)胞的治療聯(lián)合低劑量DMARDs對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的長(zhǎng)期有益效果。

另一項(xiàng)中國(guó)研究在大坪醫(yī)院進(jìn)行，從2016年到2017年招募了53名難治性RA患者。這些患者對(duì)DMARDs、NSAIDs、皮質(zhì)類固醇和生物制劑沒(méi)有反應(yīng)，或者無(wú)法忍受它們的嚴(yán)重副作用。

該研究包括一個(gè)由53名接受生理鹽水治療的患者組成的對(duì)照組。此I期臨床試驗(yàn)旨在確定間充質(zhì)干細(xì)胞治療在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的臨床療效，并確定可能的生物標(biāo)志物以預(yù)測(cè)MSC治療的有益效果。隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月。結(jié)果于2018年發(fā)表，顯示沒(méi)有嚴(yán)重的急性不良事件。只有三名患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)或發(fā)燒，這是在之前的臨床試驗(yàn)中也觀察到的常見(jiàn)事件。該研究證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床安全性和有效性。

2017年，Xu和合作者注冊(cè)了第二次臨床試驗(yàn)，其中63名難治性RA患者接受了UC衍生的MSC聯(lián)合重組IFN-γ的治療。研究結(jié)果顯示，MSCs加IFN-γ的組合大大提高了間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效，從53.3%提高到93.3%。參與該研究的任何患者在1年隨訪期間均未觀察到意外的安全性問(wèn)題。

正在進(jìn)行的干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)

2016年，由Stem Cells Arabia（約旦安曼）贊助的一項(xiàng)介入臨床試驗(yàn)獲得注冊(cè)（NCT03067870）。研究人員旨在確定自體BM-MSCs在RA患者關(guān)節(jié)中IV和IA給藥的安全性和有效性。作者旨在招募100名RA患者。參與研究的患者將使用VAS評(píng)分進(jìn)行為期一個(gè)月的監(jiān)測(cè)，以評(píng)估MSC治療的全身療效。預(yù)計(jì)研究完成日期為2022年2月。

2019年1月，一項(xiàng)在中國(guó)西京醫(yī)院開(kāi)展的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究注冊(cè)并正在招募患者（NCT03798028）。本研究旨在評(píng)估單劑量從UC血液中分離的人同種異體UC-MSCs對(duì)患有貧血或/和間質(zhì)性肺病的中度或重度RA成年患者的安全性和治療效果。這是一項(xiàng)獨(dú)特的臨床試驗(yàn)，招募了250名患有相關(guān)疾病的DMARD耐藥RA 患者。基于間充質(zhì)干細(xì)胞療法的安全性和治療效果將被監(jiān)測(cè)24周。預(yù)計(jì)研究完成日期為2020年6月。

在美國(guó)俄亥俄州克利夫蘭MetroHealth醫(yī)療中心進(jìn)行的概念驗(yàn)證 I期臨床試驗(yàn)于2017年注冊(cè) (NCT03186417)。

這是第一個(gè)招募新發(fā)RA患者（診斷≤1年且癥狀≤2年）的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的介入性臨床試驗(yàn)。總共將招募20名RA患者。該臨床試驗(yàn)將在24個(gè)月內(nèi)評(píng)估同種異體BM-MSC的安全性和有效性。該臨床試驗(yàn)旨在注入迄今為止試驗(yàn)中測(cè)試的最高同種異體BM-MSC劑量（表2和表3）。招募目前已經(jīng)開(kāi)始，主要結(jié)果的最終數(shù)據(jù)收集日期預(yù)計(jì)在2020年12月之前。

自2018年以來(lái)，美國(guó)得克薩斯州的Hope Biosciences一直在進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)（NCT03691909），使用單劑量自體AD-MSCs，招募診斷時(shí)的RA患者或接受穩(wěn)定劑量治療方案的RA患者篩選前超過(guò)4周。

連同Celltex于2020年注冊(cè)的NCT04170426試驗(yàn)正在招募對(duì)DMARD耐藥的RA患者，這是第二個(gè)使用自體AD-MSCs進(jìn)行的活躍的RA臨床試驗(yàn)。該研究的目的是評(píng)估輸注后長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和有效性。患者招募已經(jīng)完成，后續(xù)工作正在進(jìn)行中。

美國(guó)加利福尼亞州歐文市的Baylx Inc。最近啟動(dòng)了一項(xiàng)基于 NCT01547091臨床試驗(yàn)的I期、隨機(jī) (3:1)、安慰劑對(duì)照、雙盲、單劑量臨床試驗(yàn) (NCT03828344)。該研究的目的是將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植給16名難治性RA患者。并對(duì)16名RA患者進(jìn)行12個(gè)月的監(jiān)測(cè)。此RA臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙验_(kāi)始，但尚未開(kāi)始招募。預(yù)計(jì)研究完成日期為2022年9月。

最近，美國(guó)休斯敦的Celltex Therapeutics Corporation注冊(cè)了一項(xiàng)劑量遞增隨機(jī)安慰劑對(duì)照和雙盲I/IIa期臨床試驗(yàn) (NCT04170426)。多達(dá)54名RA患者接受自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療。隨訪期為12個(gè)月。預(yù)計(jì)研究完成日期為2023年12月。

結(jié)論

從2011年到今天，接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的RA患者的臨床試驗(yàn)注冊(cè)呈線性增長(zhǎng)（圖3）。總的來(lái)說(shuō)，自2018年以來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)的新注冊(cè)已達(dá)到穩(wěn)定水平。在進(jìn)行的任何 RA 臨床試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)毒性和副作用。

由于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的良好安全性，目前有八項(xiàng)使用間充質(zhì)干細(xì)胞的治療的臨床試驗(yàn)在“clinicaltrials.gov”中注冊(cè)并活躍，其中正在探索疾病早期階段的間充質(zhì)干細(xì)胞治療。

為了更好地比較RA臨床試驗(yàn)與基于MSC療法的結(jié)果，在制造方案、間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源、MHC背景、遞送途徑、細(xì)胞劑量、并且需要對(duì)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的分析。此

外，目前已經(jīng)確定間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最為有利，我們相信在不久的將來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞療法將應(yīng)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

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