《科學報告》：干細胞治療原發性干燥綜合征患者的臨床研究報告

近日，中國淮安市徐州醫科大學附屬淮安醫院在《科學報告》期刊發表了一項干細胞治療原發性干燥綜合征患者的臨床案例報告。該試驗的目的是臨床評估脂肪組織干細胞（ADSC）治療原發性干燥綜合征（pSS）的效果和安全性。在這項的試驗中，臨床報告表明干細胞療法可以在短時間內緩解口腔和眼睛的干燥，并且有可能改善pSS的主觀和全身綜合征。

什么是干燥綜合征

干燥綜合征（SS）是一種全身性自身免疫性慢性疾病，以唾液腺、淚腺等外分泌腺功能明顯障礙為特征，表現為持續性口眼干燥。在中國等一些地區，患病率高達5.6%，由于與荷爾蒙變化有關，女性與男性的比例為9:1。SS過程還可以擴展到其他幾個器官和組織，包括肺、腎、血管、皮膚和神經系統，這可能會損害患者的生活質量。

pSS發生在沒有相關的系統性自身免疫性疾病的情況下，而繼發性SS (sSS) 則繼發于其他自身免疫性疾病，例如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、間質性肺病或間質性腎炎。一般來說，sSS是一種伴隨疾病，而主要的自身免疫性疾病是治療決策的決定因素。因此，本試驗的重點是pSS的治療結果。

pSS的臨床表現非常多樣化，其病因尚未完全闡明。動物模型中外分泌腺出現大量淋巴細胞浸潤和多種細胞因子表達。因此，主要治療僅限于緩解癥狀和預防并發癥。全身治療通常無效并且可能導致嚴重的副作用。在最近的報告中，針對B細胞和T細胞的不同單克隆抗體的特性已得到廣泛研究。然而，據報道，這些市售藥物可能會誘發淋巴瘤-胃腸道癥狀或心血管和肺部副作用。因此，某些患者禁用它們。盡管有多種方法，但尚未建立黃金標準，需要新穎、經過充分研究和適當的方法。

近幾十年來，各種基于動物和臨床的方法已成為新型治療方法，有證據表明ADSC移植可能有益于治療自身免疫性疾病。ADSCs是分化的間充質干細胞，具有很強的多譜系增殖、抗炎、免疫調節和自我更新的能力。一些研究表明，ADSC可能代表系統性紅斑狼瘡和系統性硬化癥患者的替代治療選擇。ADSC可能是最有前途的細胞類型，因為它們是從相對少量的脂肪組織中培養出來的，并且可以很好地控制給藥次數。

在此背景下，本試驗的主要目的是通過評估主觀癥狀、臨床和實驗室結果來評估ADSC對pSS患者的安全性和潛在療效。

方法：本研究方案經徐州醫科大學附屬淮安醫院倫理委員會批準（機構批準號：HEYLL2020325）。已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2000033420，http://www.chictr.org.cn/，首次注冊日期：2020年5月31日）。在治療前向每位受試者提供書面知情同意書。

在這項為期6個月的隨機、三盲、安慰劑對照臨床試驗中，pSS患者被隨機分為兩組。獲得人口統計學特征和臨床檢查后，ADSCs組（n=35）患者在雙側腺體局部注射ADSCs，另一組（n=39）患者在三個時間點使用安慰劑溶液。對患者進行1、3和6個月的隨訪。每次就診時，都會對臨床和實驗室結果以及主觀癥狀進行研究。共有74名符合納入標準的受試者被分為兩組，最終64名受試者（86.5%）完成了治療和隨訪評估。

概述結果

3個月后唾液、淚腺分泌明顯改善（P<0.05）。ADSC治療后，從基線到隨訪的組間比較發現，歐洲抗風濕干燥綜合征聯盟疾病活動指數（ESSDAI）有很大改善（P<0.05）。隨訪期間兩組歐洲風濕病協會聯盟SS患者報告指數（ESSPRI）也存在顯著性差異（P<0.05）。部分隨訪時間點兩組間IgG、IgM、C3、C4和ESR均顯著降低（P<0.05）。在我們的試驗中，ADSCs療法可以在短時間內緩解口腔和眼睛的干燥，并且有可能改善pSS的主觀和全身綜合征。

詳細結果

本研究是一項為期6個月的隨機、三盲、安慰劑對照臨床試驗。2021年8月至2022年9月，本試驗共篩選了97名受試者。符合納入標準的74名受試者被分為兩組。退出試驗的受試者有10名，最終共有64名受試者（94.1%，年齡35至74歲，男性16名，女性48名）完成治療和隨訪評估（圖1）。

表1概述了基線的人口統計和健康狀況信息。同時進行臨床評估并記錄pSS患者的病史（表2）。安慰劑組和ADSC組之間的基線特征沒有顯著差異 ( P>0.05)。

臨床檢查時，兩組基線和1個月比較顯示唾液測定和Schirmer I試驗無顯著差異（P>0.05）。但3個月后，兩組UWS和SWS差異有統計學意義（P<0.05）。此外，6個月時ADSC組UWS有所下降，但與安慰劑組相比未顯示出顯著差異（P>0.05）。ADSCs組淚道和LF的平均條帶濕度顯著較高（P<0.05）。ADSCs對淚腺的治療效果可能具有更長的持續時間（圖3）。

兩組基線比較顯示ESSDAI存在顯著差異。盡管如此，我們還發現從基線到隨訪的組間比較有很大改善（P<0.05）。在這項試驗中，關節、皮膚和肌肉領域是導致ESSDAI評分下降的主要原因。同時，比較ESSPRI的結局，兩組隨訪結果存在顯著性差異（P<0.05）（圖4）。

另外，免疫學指標的實驗室檢查變化見表3。各時間點IgA水平均無顯著差異（P>0.05）。兩組間IgG、IgM、C3、C4、ESR均有降低（P<0.05）。值得注意的是，并非所有變化在每個時間點都達到統計顯著性。

討論

這是一項三盲臨床試驗，旨在探討脂肪間充質干細胞治療原發性干燥綜合征患者的效果。

總的來說，我們的研究結果表明脂肪間充質干細胞在一定程度上改善了干燥綜合征的客觀和主觀的癥狀。唾液腺和淚腺功能障礙在短時間內得到明顯改善。ADSCs治療后免疫學和炎癥指標水平降低。臨床研究表明間充質干細胞（MSC）移植是治療原發性干燥綜合征的有效方法，可改善唾液腺病理和外分泌功能。他們提供了一種新的MSC治療機制，并且ADSC移植可以顯著抑制自身免疫進展，為間充質干細胞治療干燥綜合征提供了全新的視角。

最近，ADSC療法在自主免疫疾病中的積極作用已被證實。薩拉等人報道，ADSCs可以成功地適應培養，并且其免疫生物學調節功能在體外保持完整。他們沒有發現pSS和ADSC之間有任何顯著的功能差異，這表明ADSC可能直接促進自身免疫調節。根據Julien等人的一項臨床試驗。顯示靜脈ADSC治療膝骨關節炎的效果有所改善，在隨訪期間未檢測到毒性、輸注或過敏反應。

為了更全面地評估療效，我們選擇了ESSDAI和ESSDAI作為主觀癥狀和系統特征的指數，這兩個指數顯示是有效和敏感的測量指標。此外，值得強調的是，在本研究中，各種免疫學指標與主觀指標是一致的。它們之間的關聯可以解釋為炎癥反應在疾病機制中起著主導作用。也就是說，ADSCs可以在一定程度上通過調節淋巴細胞的增殖來改善全身癥狀和主觀癥狀。在這方面，有證據表明ADSCs可減輕SS后的全身炎癥反應和器官損傷。

該試驗的優點之一是采用了非常嚴格的納入標準，并確定了對pSS臨床試驗設計至關重要的活性水平。在較長的隨訪期內重復進行臨床和實驗室評估，使檢測治療結果的變化成為可能。

結論

在我們的試驗中，脂肪間充質干細胞療法可在短時間內緩解口腔和眼部干燥，并有可能改善原發性干燥綜合征的主觀和全身綜合征。

參考資料：Li, F., Lu, J., Shi, X. et al. Effect of adipose tissue-derived stem cells therapy on clinical response in patients with primary Sjogren’s syndrome. Sci Rep 13, 13521 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40802-5

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