前言：隨著全球慢性阻塞性肺疾病患者數量的不斷增加，尋找更加有效的治療方法成為了醫學界的重要任務之一。近年來，干細胞療法作為一種新興的再生醫學手段，在COPD治療領域展現出了巨大的潛力，并取得了令人矚目的研究成果。隨著2024年的即將落幕，讓我們一起回顧這一年里干細胞治療慢阻肺所取得的最新臨床進展，全面了解這一領域的前沿動態。
慢性阻塞性肺病，簡稱慢阻肺（COPD)，它不是一個單一的疾病，而是肺部氣流受限導致慢性肺部疾病的總稱。據世界衛生組織統計，全球約有2.51億人患有慢阻肺，每年有超過300萬人死于該病。
盡管現有的治療方法可以在一定程度上緩解癥狀，但尚無法根治慢阻肺，患者的生活質量仍然受到嚴重影響。
- 詳情請瀏覽：慢性阻塞性肺病的癥狀、原因和治療方法有哪些？
目前臨床上慢阻肺穩定期普遍采取的治療方法是長期吸入支氣管擴張劑和糖皮質激素等，包括長效抗膽堿能藥物、長效β2受體激動劑、吸入型糖皮質激素等，大規模臨床觀察的數據證實，這類藥物雖然能夠暫時緩解癥狀，但無法控制慢阻肺患者肺部損傷的持續進展和肺功能的持續下降， 對延長患者的生存期效果也非常有限。
因此，研究者們開始探索基于干細胞的新的再生醫學方法，以期為慢阻肺患者提供新的治療選擇。接下來我將帶您了解2024年干細胞治療慢阻肺的最新研究進展：
2024年干細胞治療慢阻肺的最新研究進展盤點
2024年2月14日，同濟大學醫學院附屬東方醫院左為教授團隊，與廣州醫科大學附屬第一醫院鐘南山院士、李時悅教授團隊，以及陸軍軍醫大學附屬西南醫院戴曉天教授合作，在全球頂級轉化醫學刊物《科學-轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜志發表了題為“移植自體P63陽性肺前體細胞用于慢性阻塞性肺病的治療”的研究論文。[1]
P63陽性肺前體細胞是一種特定類型的干細胞，它們在肺部組織中起著重要的作用，參與肺部的再生和修復過程。
在這項研究中，科學家們將焦點對準了肺祖細胞，探索其在改善肺功能和氣體傳輸能力方面的潛力。實驗中共有28名處于Ⅱ~Ⅳ期的慢性阻塞性肺疾病患者參與，并被隨機分為兩組：干細胞治療組和對照組。結果顯示：
- 氣體傳輸能力顯著改善
- 在移植后的24周，與對照組相比，干細胞治療組的肺一氧化碳（DLCO）擴散能力在統計學上有了明顯的提升，其DLCO擴散能力相對于基線增加了18.2%，而對照組則下降了17.4%。
- 肺功能改善
- 在持續6分鐘的步行測試中，干細胞治療組的患者行走的距離增加了30米以上，這一變化表明他們的肺功能得到了明顯的提升。
- 無不良反應
- 在治療過程中及隨后的隨訪中，并未觀察到嚴重的不良反應，這進一步證明了P63+肺祖細胞移植的安全性和可行性，使其有望成為慢阻肺治療的一種新策略。
本研究是全世界第一個正式發表的基于肺臟再生機理的細胞治療臨床試驗，觀察到P63+ LPC細胞治療表現出遠超過傳統慢阻肺標準治療方法的潛力。試驗的成功為慢阻肺的治療提供了一種全新的策略，有望為全球數億慢阻肺患者帶來更有效的治療選擇。
2024年2月26日，聊城市人民醫院在國際期刊《世界干細胞雜志》上發表了一篇關于《基于人臍帶間充質干細胞的方法在肺部疾病中的治療應用：最新進展與前景》的研究成果。[2]
截至2023年11月，研究人員搜索了公共臨床試驗數據庫，發現了55項涉及臍帶間充質干細胞（UC-MSC）治療肺部疾病的臨床試驗，包括2019年冠狀病毒病、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發育不良、慢性阻塞性肺病和肺纖維化。在本綜述中，我們總結了這些注冊臨床試驗和相關已發表結果的特點，并深入探討了臨床應用中面臨的挑戰和機遇。
其中關于UC-MSCs治療慢阻肺的臨床案例，這些臨床試驗在中國、越南、安提瓜和巴布達進行，均處于早期階段。
- Le Thi Bich等開展的臨床研究中，納入20例COPD患者輸注了1×106細胞/kg擴增的同種異體UC-MSC。
- 經過 6個月的隨訪，接受UC-MSC移植的患者的COPD發病率、改良醫學研究委員會評分和疾病發作次數明顯低于未接受移植的患者。
- 在給藥過程中未發生與UC-MSC輸注相關的毒性或死亡。
- 但是，與治療前相比，治療后（分別在1、3和6個月）的1秒用力呼氣量、CRP或6-MWT值沒有明顯下降。
- Río等人進行了一項使用UC-MSC細胞治療COPD的臨床前研究。他們測試了不同給藥途徑（靜脈內和氣管內）對COPD的治療效果。
- 結果表明，無論采用何種給藥途徑，UC-MSC均能有效減輕肺氣腫，并改變彈性蛋白酶治療COPD的炎癥特征，這很可能是由于線粒體轉移、免疫調節和歸巢到受傷區域。
2024年4月16日，哈佛大學陳曾熙公共衛生學院在期刊《臨床研究原則與實踐》上發表了一篇關于《脂肪干細胞治療成人中度慢性阻塞性肺病：一項III期隨機、多中心試驗：RESPIRE方案》的臨床招募。[3]
本文提出了一項研究方案，以評估脂肪來源 (AD)間充質干細胞療法在改善慢阻肺患者FEV-1方面的療效。
本研究旨在評估AD-MSC輸注后FEV1從基線到90天的改善情況。主要結果是治療組和安慰劑組相對于基線的FEV1改善（%），在研究第90天與基線（第0天）進行比較。
脂肪間充質干細胞作為COPD治療的臨床前、I期和一些II期研究已證明結果樂觀。這項III期隨機多中心試驗建議評估這種疾病的替代治療方法，以改善肺功能。
2024年6月26日，土耳其馬爾馬拉大學醫學院在行業期刊《組織細胞》上發表了一篇關于《干細胞治療可減少患有慢性支氣管炎但無肺氣腫的COPD患者的T細胞凋亡》的研究成果。[4]
本次研究為了檢查間充質干細胞（MSCs）與不同慢阻肺（COPD）表型的外周血單核細胞 (PBMCs) 一起培養時的不同反應，將患者分為ACOS、肺氣腫和慢性支氣管炎類別。
- 方法： 將這些組和對照組的PBMCs與源自牙囊的MSCs共培養，結果顯示與對照組相比，COPD表型之間的細胞凋亡率不同。
- 結果： 慢性支氣管炎組淋巴細胞活力最低，而引入MSCs顯著提高了除肺氣腫外所有表型的淋巴細胞活力，且慢性支氣管炎組的改善最為顯著。
- 結論： 干細胞療法可能減少COPD中的外周淋巴細胞凋亡，且根據表型有不同的反應，需要進一步研究以了解機制并優化針對每種COPD亞型的定制療法。
2024年9月19日，福建醫科大學附屬第二醫院干細胞實驗室在國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》上發表了一篇《干細胞療法治療慢性阻塞性肺病：間充質干細胞是一種前景廣闊的治療方案》的文獻綜述。[5]
該綜述總結了干細胞治療慢阻肺的潛力，并描述了不同干細胞類型的優缺點，特別強調了間充質干細胞。我們旨在通過提供干細胞治療慢阻肺的作用機制來促進間充質干細胞治療慢阻肺后續深入研究和臨床前應用。
- 目前治療慢阻肺的干細胞類型有多種如：胚胎干細胞 (ESC)、誘導性多能干細胞 (iPSC) 和成體干細胞（間充質干細胞和肺祖細胞/干細胞）。
- 不同類型的干細胞具有不同的生物學特性和分化潛能，而最佳干細胞目前仍存在爭議。表2簡要總結了不同類型干細胞的優缺點。
| 優點 | 缺點 | |
|---|---|---|
| 胚胎干細胞 | 1.自我更新 2.無限增殖 3.多譜系分化 | 1.倫理問題 2.免疫排斥 3.致瘤風險 |
| 誘導多能干細胞 | 1.自我更新 2.無限擴散 3.多譜系分化 4.避免的倫理問題 | 1.致瘤風險 2.不完全重編程 3.復雜且低效的培養過程 |
| 肺祖細胞/干細胞 | 1.致瘤性低 2.倫理爭議少 3.自體移植 4.無排斥反應 | 1.數量有限 2.難以分離和鑒定 3.分化潛力有限 |
| 間充質干細胞 | 1.多向分化潛能 2.免疫調節作用低 3.免疫原性 4.來源廣泛 | 1.異質性 2.分化效率有限 3.衰老和效力喪失 |
干細胞治療慢阻肺臨床進展
在日本，已有兩項涉及自體脂肪干細胞的臨床應用項目獲得批準。
盡管我國在這方面的研究仍處于臨床階段，但已有多個間充質干細胞治療慢阻肺的研究性新藥申請（IND）獲得批準，這標志著我國在這一領域的研究正逐步邁向臨床應用。
干細胞治療慢阻肺的優勢
1.促進組織再生：
干細胞具有自我更新和多向分化的能力，這意味著它們可以分化成特定類型的細胞來替代受損或死亡的細胞。對于COPD患者而言，P63+肺前體細胞（LPCs）能夠響應肺部的大規模損傷，并具備分化為多種肺部上皮細胞的潛能，直接參與肺泡結構的修復和再生。這種能力使得干細胞療法有可能逆轉部分由疾病引起的不可逆性損害，從而恢復肺功能。
2.減輕炎癥反應：
除了直接修復受損組織外，干細胞還通過分泌抗炎因子和其他生物活性分子調節局部微環境，減少過度活躍的免疫反應。研究表明，臍帶來源的間充質干細胞不僅可以通過減輕全身炎癥、減緩肺部損害等機制提高患者的生活質量，還能在一定程度上改善患者的肺功能。這對于控制COPD進展至關重要，因為長期存在的慢性炎癥是導致病情惡化的關鍵因素之一。
3.安全性較高：
基于已有的研究數據，干細胞治療顯示出良好的安全記錄。例如，在左為教授團隊的研究中，所有參與者在接受細胞移植后的隨訪期內均未出現嚴重不良事件（SAEs），并且CT掃描結果表明沒有新的病理變化或腫瘤形成的跡象。這表明，在嚴格的質量控制下，自體干細胞移植是一種相對安全可靠的治療方法。
4.個性化醫療潛力：
隨著對不同類型干細胞及其作用機制理解的加深，科學家們正在探索如何根據個體差異選擇最適合每位患者的細胞類型及劑量方案。例如，通過對不同供體細胞轉錄組測序分析發現，治療響應受試者的LPC細胞比未響應治療受試者的細胞表達更高水平的P63以及更低水平的炎癥相關因子。這提示未來可能實現更加精準有效的個性化治療策略。
5.潛在長期效果：
傳統治療方法主要是對癥處理，如使用支氣管擴張劑和吸入型糖皮質激素來緩解癥狀，但無法阻止疾病的持續惡化。相比之下，干細胞治療旨在從根本上解決問題，即通過激活內源性修復過程來增強肺部自身的愈合能力。雖然目前大多數臨床試驗仍在早期階段，但從現有證據來看，干細胞療法有望提供更持久且有意義的功能改善。
結論
2024年干細胞治療慢阻肺目前取得了一定的成功，但干細胞治療仍面臨著諸如如何提高細胞存活率、優化移植方法以及降低免疫排斥等問題。為此，科學家們正在積極探索更多改進措施，如利用基因編輯技術增強目標細胞的功能特性；開發更先進的載體系統以確保細胞準確到達病變部位；同時加強基礎科學研究，深入理解干細胞的作用機制，為臨床應用提供理論支持。
總之，2024年的研究表明，干細胞治療為解決COPD這一全球性健康挑戰提供了全新的思路和技術路徑。隨著更多高質量臨床數據的積累和技術手段的進步，我們有理由相信，未來幾年內，干細胞療法有望成為COPD治療領域的一顆璀璨明珠，為廣大患者帶來福音。
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[1]Wang Y, Meng Z, Liu M, Zhou Y, Chen D, Zhao Y, Zhang T, Zhong N, Dai X, Li S, Zuo W. Autologous transplantation of P63+?lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy. Sci Transl Med. 2024 Feb 14;16(734):eadi3360. doi: 10.1126/scitranslmed.adi3360. Epub 2024 Feb 14. PMID: 38354225.
[2]Meng M, Zhang WW, Chen SF, Wang DR, Zhou CH. Therapeutic utility of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells-based approaches in pulmonary diseases: Recent advancements and prospects. World J Stem Cells. 2024 Feb 26;16(2):70-88. doi: 10.4252/wjsc.v16.i2.70. PMID: 38455096; PMCID: PMC10915951.
[3]Adipose-derived Stem Cells Therapy for Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Adult Subjects: A Phase III Randomized, Multicenter Trial: RESPIRE Protocol. (2024).?Principles and Practice of Clinical Research,?10(1).?https://doi.org/10.21801/ppcrj.2024.101.1
[4]Eryüksel E, Tunca Z, Mercanc? Z, K?l?? SS, Kocakaya D, Akdeniz E, ?ztop NE, ?etin E, Akko? T. Stem cell treatment reduces T cell apoptosis in COPD patients with chronic bronchitis but not with emphysema. Tissue Cell. 2024 Aug;89:102452. doi: 10.1016/j.tice.2024.102452. Epub 2024 Jun 26. PMID: 38986345.
[5]Lai, S., Guo, Z. Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option.?Stem Cell Res Ther?15, 312 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03940-9
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