摘要：自閉癥譜系障礙（ASD）是一種不可治愈的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是行為和神經(jīng)解剖學(xué)異常，通常與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病同時(shí)發(fā)生，包括焦慮、抑郁和強(qiáng)迫癥。目前正在研究干細(xì)胞療法，以減輕ASD患者常見(jiàn)的行為傾向。

什么是自閉癥譜系障礙？

自閉癥譜系障礙（ASD）是一個(gè)術(shù)語(yǔ)，用來(lái)描述一系列復(fù)雜的、異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是早發(fā)和兩個(gè)主要領(lǐng)域的核心特征：社會(huì)交流和受限的、重復(fù)的感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)行為。

精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第五版（DSM-5）識(shí)別自閉癥的五個(gè)類別：社會(huì)交流和社會(huì)互動(dòng)，限制，重復(fù)的行為和興趣，癥狀出現(xiàn)在早期發(fā)展，癥狀導(dǎo)致臨床功能障礙和缺乏更好的解釋由智力殘疾或全球發(fā)育遲緩。

ASD患者傾向于目前或通過(guò)歷史呈現(xiàn)社會(huì)互惠、非語(yǔ)言溝通、發(fā)展、維持和理解關(guān)系的困難，以及刻板重復(fù)行為、堅(jiān)持相同、過(guò)敏或低敏感和高度限制、固定利益的可能性。除了典型的癥狀外，ASD患者還有其他注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、抑郁、焦慮和癲癇、免疫系統(tǒng)減弱、免疫系統(tǒng)功能障礙和神經(jīng)炎癥（表1）。

先前的研究也表明，大多數(shù)ASD患者存在神經(jīng)解剖學(xué)異常，這將他們與神經(jīng)典型個(gè)體區(qū)分開(kāi)來(lái)。這些因素包括產(chǎn)前額葉皮質(zhì)的過(guò)度生長(zhǎng)、體積的區(qū)域特異性變化、白質(zhì)或灰質(zhì)的改變以及區(qū)域之間的長(zhǎng)期連接。ASD的發(fā)育開(kāi)始于胚胎早期階段，導(dǎo)致大腦發(fā)育、神經(jīng)元組織和細(xì)胞繁殖和分化的破壞，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)遷移、神經(jīng)元異常成熟、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能下降、突觸發(fā)生并發(fā)癥、層狀組織紊亂和神經(jīng)炎癥(圖1)。

ASD通常在兒童早期通過(guò)行為分析進(jìn)行診斷。自閉癥譜系障礙是一種流行的疾病，影響著全球近1-5%的人口，但其病因和發(fā)病機(jī)制仍是相當(dāng)未知的。目前，還沒(méi)有已知的治療方法，也沒(méi)有美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的直接治療ASD的藥物。替代治療方案包括幫助控制癥狀的療法，包括行為和教育干預(yù)、音樂(lè)和藝術(shù)療法、營(yíng)養(yǎng)療法和針對(duì)常見(jiàn)并發(fā)疾病癥狀的藥物治療，如焦慮和抑郁。

近年來(lái)，研究人員一直在討論利用干細(xì)胞療法來(lái)改善與ASD相關(guān)的神經(jīng)解剖學(xué)異常的行為表現(xiàn)，最終提高生活質(zhì)量的可能性。

什么是干細(xì)胞？

干細(xì)胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，被譽(yù)為“萬(wàn)能細(xì)胞”。以下是關(guān)于干細(xì)胞的詳細(xì)解釋：

1. 干細(xì)胞的定義和特性：
   • 干細(xì)胞（Stem Cell）又稱“種子細(xì)胞”，具有無(wú)限或永生的自我更新能力，能夠產(chǎn)生至少一種類型的、高度分化的子代細(xì)胞。
   • 干細(xì)胞的特點(diǎn)包括自我更新、無(wú)限增殖及多向分化潛能。
2. 干細(xì)胞的分類：
   • 干細(xì)胞按照發(fā)育潛能，可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、單能干細(xì)胞三大類。
   • 根據(jù)所處的發(fā)育階段，可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞兩大類。
3. 干細(xì)胞的應(yīng)用：
   • 干細(xì)胞可用于臨床細(xì)胞移植治療各種疾病和構(gòu)建人工組織或器官。
   • 適合的疾病包括組織壞死性疾病如缺血引起的心肌壞死，退行性病變?nèi)缗两鹕C合征，自體免疫性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、骨關(guān)節(jié)疾病等。
   • 目前大部分研究仍處于臨床試驗(yàn)階段，但造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病已成為常規(guī)操作。
4. 干細(xì)胞的來(lái)源：
   • 干細(xì)胞不僅存在于胚胎，而且存在于成人體內(nèi)，可以從臍血、臍帶、胎盤、骨髓、脂肪、血液等組織中分離出相應(yīng)的干細(xì)胞。

干細(xì)胞的研究和應(yīng)用為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提供了新的治療可能性，尤其是在疾病治療和器官移植領(lǐng)域。隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，干細(xì)胞治療有望為更多疾病提供有效的治療方法。

盤點(diǎn)干細(xì)胞療法在治療多個(gè)自閉癥患者中的臨床案例

對(duì)于具有復(fù)雜的病理生理學(xué)的神經(jīng)發(fā)育疾病的干細(xì)胞療法，如自閉癥譜系障礙。由于其不可治愈的狀態(tài)和缺乏USFDA批準(zhǔn)的藥物治療，目前正在研究多種干細(xì)胞療法用于治療ASD的臨床和動(dòng)物試驗(yàn)（表2）。

干細(xì)胞治療自閉癥的動(dòng)物試驗(yàn)研究

動(dòng)物模型目前在研究干細(xì)胞治療ASD表型表現(xiàn)的潛力方面發(fā)揮著重要作用。

Segal-Gavish和他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)研究利用BTBR小鼠模型來(lái)研究間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在治療自閉癥中的潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞因其在損傷組織再生中的旁分泌作用而成為本研究的主要重點(diǎn)。

本研究的結(jié)果是，間充質(zhì)干細(xì)胞治療成功地減少了重復(fù)行為，如挖掘和自我梳理，降低了認(rèn)知?jiǎng)傂裕纳屏苏w社會(huì)行為（圖3）。

除了動(dòng)物模型研究，利用干細(xì)胞治療自閉癥的研究已經(jīng)進(jìn)行了有希望的研究。

臨床案例一：胚胎干細(xì)胞治療3例自閉癥的臨床研究

一項(xiàng)由DrGretaShroff主要關(guān)注于使用胚胎干細(xì)胞來(lái)增加3名先前診斷為ASD的兒童患者的大腦血液灌注，以改善與ASD相關(guān)的行為異常，包括精細(xì)運(yùn)動(dòng)、溝通和社交技能。

本研究的第一個(gè)患者病例是一個(gè)三歲男孩，表現(xiàn)為行為異常，如很少或沒(méi)有眼神接觸，注意力持續(xù)時(shí)間低，很少或沒(méi)有社交互動(dòng)，低功能獨(dú)立性，反復(fù)拍動(dòng)手，不能清晰或準(zhǔn)確地說(shuō)話。除了ASD的行為表現(xiàn)外，患者還表現(xiàn)為其大腦額葉和顳葉區(qū)域的灌注不足。患者接受了三次胚胎干細(xì)胞治療。

在第一輪ESC治療后，患者在眼神交流、說(shuō)話、社交和拍手等行為上都有所改善。在4個(gè)月后的第二次治療后，患者在眼神接觸、言語(yǔ)、社交互動(dòng)和功能獨(dú)立性方面都有了額外的改善。如圖6所示。腦部掃描顯示左側(cè)小腦和大腦灌注不足。在第三次也是最后一次ESC治療療程后，患者在幾乎所有關(guān)注的領(lǐng)域都表現(xiàn)出改善，主要是在眼神接觸、注意力、重復(fù)行為、獨(dú)立性和社會(huì)互動(dòng)/意識(shí)方面(圖4)。

本研究的第二例患者是一名10歲男孩，表現(xiàn)為言語(yǔ)和行走能力受損、低智商、低注意力、認(rèn)知障礙、感覺(jué)感知受損和強(qiáng)迫癥。他的腦部側(cè)側(cè)掃描顯示左側(cè)小腦區(qū)嚴(yán)重灌注不足(圖5)。在接受4次ESC治療后，患者的認(rèn)知能力、溝通能力、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)能力、免疫系統(tǒng)能力均有所改善，小腦區(qū)灌注明顯減少。

本研究的第三例患者是一名4歲的男孩，表現(xiàn)為精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能和溝通能力受損、反復(fù)拍手行為、攻擊性和言語(yǔ)發(fā)育遲緩。此外，該患者還表現(xiàn)為腦額葉和顳葉以及小腦區(qū)的中度低灌注。在接受了與前兩名患者相同的四次ESC治療后，該患者的社交技能有了顯著改善，包括眼神接觸、言語(yǔ)和運(yùn)動(dòng)技能(圖6)。

臨床案例二：臍帶血干細(xì)胞治療自閉癥的臨床研究

Dawson及其同事進(jìn)行的另一項(xiàng)研究調(diào)查了臍帶血來(lái)源的干細(xì)胞治療對(duì)兒童ASD癥狀的影響。我們假設(shè)，這些干細(xì)胞治療將通過(guò)減輕腦內(nèi)的炎癥過(guò)程來(lái)幫助ASD癥狀。在這項(xiàng)研究中，25名年齡在2-6歲之間，確診的自閉癥兒童和一個(gè)合格的自體臍帶血單位參與了研究。

在干預(yù)前、6個(gè)月后和12個(gè)月后分別進(jìn)行了通過(guò)一系列行為和功能測(cè)試進(jìn)行的初步基線評(píng)估。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，參與者被給予一劑1-5×10⁷TNCC/kg的自體臍帶血靜脈注射2至30分鐘，然后靜脈輸液30分鐘至1小時(shí)。在注射后，通過(guò)父母報(bào)告的測(cè)量、臨床評(píng)估和客觀的眼球注視跟蹤測(cè)量，觀察到行為的顯著改善。

父母報(bào)告的措施主要關(guān)注社會(huì)化、溝通和適應(yīng)行為。在輸注后的前6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，并在輸注后的12個(gè)月保持穩(wěn)定。

特別是，非語(yǔ)言智商得分較高的參與者與社交能力和適應(yīng)行為的改善呈正相關(guān)（26）。臨床措施側(cè)重于評(píng)估ASD核心癥狀的嚴(yán)重程度。注射后6個(gè)月，36.4%的參與者被評(píng)為“大大改善”，13.6%的參與者被評(píng)為“非常改善”的。

其他的臨床測(cè)量集中于口頭單詞與視覺(jué)圖片匹配的能力，顯示57%的參與者在基線和6個(gè)月之間有改善，68%的患者在輸注后6個(gè)月和12個(gè)月之間有改善。最后，利用計(jì)算機(jī)化的眼球注視跟蹤評(píng)估來(lái)觀察被非社會(huì)刺激包圍的各種社會(huì)刺激的注意和眼球運(yùn)動(dòng)。結(jié)果顯示，注射干細(xì)胞后，對(duì)社會(huì)刺激的參與度增加了20%。

臨床案例三：自體骨髓干細(xì)胞移植治療自閉癥的臨床研究

Nguyen Thanh及其同事進(jìn)行的一項(xiàng)類似研究檢查了自體骨髓細(xì)胞移植與教育干預(yù)在兩年內(nèi)對(duì)診斷為ASD的兒童的使用情況。

在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，30名年齡在30歲至37歲之間、兒童自閉癥評(píng)定量表（CARS）評(píng)分為37分的參與者被選擇接受兩次鞘內(nèi)單核細(xì)胞輸注。單核細(xì)胞最初通過(guò)髂前嵴穿刺收集，通過(guò)Ficoll梯度離心分離，并鞘內(nèi)輸注在5mL混合生理鹽水的溶液中。

患者接受了首次輸注，隨后根據(jù)早期啟動(dòng)丹佛模型手冊(cè)進(jìn)行了為期八周的教育干預(yù)，然后在首次輸注六個(gè)月后接受了第二次輸注。在基線時(shí)定期進(jìn)行臨床檢查，然后在初次移植后6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月進(jìn)行。

顯示出近4個(gè)點(diǎn)的下降，并且各種行為癥狀顯示出改善（圖7）。治療后18個(gè)月內(nèi)，社交互動(dòng)從37%增加到97%，眼神交流從23%增加到93%，表達(dá)語(yǔ)言從47%增加到93%；重復(fù)行為從53%減少到43%。此外，還觀察到通過(guò)Vineland自適應(yīng)行為量表第二版（VABS-II）測(cè)量的溝通、日常生活技能和社會(huì)化方面的改善。

Lv及其同事進(jìn)行了另一項(xiàng)研究，使用人臍血單核細(xì)胞（CBMNCs）和臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSC）的聯(lián)合干細(xì)胞治療移植治療自閉癥兒童。本實(shí)驗(yàn)招募了37名年齡在3歲至12歲之間的參與者，他們根據(jù)DSM-5被診斷為ASD，并且CARS評(píng)分為30分或以上。

參與者被隨機(jī)分為三組：接受康復(fù)治療的對(duì)照組、僅接受CBMNC移植和康復(fù)治療的CBMNC組，以及接受CBMNC移植、UCMSC移植和康復(fù)療法組合的最終組合組。

移植后24周，通過(guò)CARS、臨床全球印象量表和異常行為檢查表的結(jié)果，CBMNC和組合組的視覺(jué)、情緒和智力反應(yīng)、身體使用、非語(yǔ)言交流、活動(dòng)水平、對(duì)恐懼或緊張的適應(yīng)、多動(dòng)、刻板行為模式、社交退縮和不當(dāng)言語(yǔ)都有所改善。

結(jié)論

過(guò)去幾年在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中的研究工作表明，使用干細(xì)胞療法治療以前被認(rèn)為無(wú)法治愈的疾病和病癥有可能取得巨大成功。

基于目前專注于自閉癥譜系障礙的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，間充質(zhì)干細(xì)胞、單核干細(xì)胞在臍帶中的應(yīng)用血液和胚胎干細(xì)胞在治療自閉癥患者行為異常方面顯示出巨大的潛力。

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參考文獻(xiàn)：Citation: Gallicchio VS, et al. The Useof Stem Cell Therapy in theTreatment of Autism SpectrumDisorder. J Reg Med Biol Res.2023;4(1):1-12.

https://doi.org/10.46889/JRMBR.2023.4105

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