近年來，干細(xì)胞治療腎病因其修復(fù)受損組織、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等潛力，逐漸成為慢性腎病、急性腎損傷等腎臟疾病的新興療法。然而，干細(xì)胞來源（自體或異體）、類型（間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血干細(xì)胞等）及給藥途徑等因素均可能影響治療安全性。
本文基于多項(xiàng)臨床研究與安全性數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析不同干細(xì)胞來源在腎病治療中的安全性，并結(jié)合患者需求為臨床決策提供科學(xué)依據(jù)。
自體vs異體：不同來源的干細(xì)胞治療腎病患者的安全性有區(qū)別嗎？
一、自體干細(xì)胞：低免疫排斥，但采集風(fēng)險(xiǎn)需權(quán)衡
自體干細(xì)胞來源于患者自身（如骨髓、臍帶血），免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)極低，但需考慮細(xì)胞質(zhì)量與適用性。其安全性主要體現(xiàn)在以下方面：
- 免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)極低：自體干細(xì)胞與患者免疫系統(tǒng)完全匹配，無需配型，排異反應(yīng)發(fā)生率幾乎為零。
- 采集過程的風(fēng)險(xiǎn)與創(chuàng)傷：
- 骨髓來源：需通過骨髓穿刺獲取，可能引發(fā)疼痛、感染或骨髓抑制，尤其對(duì)腎功能不全患者風(fēng)險(xiǎn)更高。
- 脂肪來源：通過微創(chuàng)手術(shù)或脂肪抽吸獲取，創(chuàng)傷較小，但需依賴患者自身脂肪組織的可用性。
- 細(xì)胞活性與年齡相關(guān)性：隨著年齡增長(zhǎng)，自體干細(xì)胞的增殖能力和分化潛能可能下降，影響治療效果。
1.1 自體造血干細(xì)胞治療慢性腎病的安全性
2022年，英國科研人員在國際知名期刊《nature》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體干細(xì)胞移植治療伴有慢性腎病的多發(fā)性骨髓瘤患者：一種安全有效的選擇》的臨床研究成果。本次研究我們對(duì)370名接受首次自體干細(xì)胞移植（ASCT）治療多發(fā)性骨髓瘤合并慢性腎病的患者進(jìn)行了回顧性分析。
本次研究患有慢性腎病患者在24或48小時(shí)后輸注自體造血干細(xì)胞（外周血干細(xì)胞），最低CD34細(xì)胞劑量為2×106/kg。
本研究系統(tǒng)性驗(yàn)證了自體干細(xì)胞移植在合并慢性腎臟病的多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性。關(guān)鍵結(jié)論如下：
安全性驗(yàn)證：
- 造血功能恢復(fù)：ASCT未顯著影響中性粒細(xì)胞和血小板的植入速度及成功率，與非CKD患者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；
- 治療相關(guān)死亡率（TRM）：合并CKD患者的TRM（治療相關(guān)死亡率）與非CKD組相當(dāng)，未觀察到因腎功能異常導(dǎo)致的額外死亡風(fēng)險(xiǎn)；
- 腎功能穩(wěn)定性：即使在eGFR（估算腎小球?yàn)V過率）≤30 mL/min/1.73m2的晚期CKD患者中，移植后腎功能未進(jìn)一步惡化。
生存獲益一致性：
- 總生存期（OS）與無進(jìn)展生存期（PFS）：無論患者eGFR是否降低，其OS和PFS均無顯著差異（P>0.05），表明CKD本身未削弱ASCT的療效；
- 與其他研究的可比性：本結(jié)論與既往針對(duì)非CKD患者的ASCT研究結(jié)果高度一致，進(jìn)一步支持ASCT在該人群中的適用性。
綜上所述，自體造血干細(xì)胞移植治療慢性腎病合并多發(fā)性骨髓瘤患者是安全的，并且未觀察到嚴(yán)重不良事件。
1.2 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在活體腎移植中的誘導(dǎo)治療安全性
2012年，我國科研人員聯(lián)合邁阿密研究所在國際知名期刊《美國醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體間充質(zhì)干細(xì)胞在活體腎移植中的誘導(dǎo)治療一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)》的臨床研究成果。
本次研究納入了159例終末期腎病 (ESRD) 的連續(xù)患者。記錄了不良事件、生命體征、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（血液學(xué)、臨床化學(xué)和尿液分析）、感染、2周內(nèi)未能實(shí)現(xiàn)手術(shù)傷口的初次閉合以及手術(shù)后6個(gè)月內(nèi)需要干預(yù)的淋巴囊腫的形成。
本研究結(jié)果顯示，自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療組的總體不良事件發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組（圖1）。具體而言：
自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療組的總體不良事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（圖1）。其中，低劑量免疫抑制劑（CNI）組機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（風(fēng)險(xiǎn)比0.28），而標(biāo)準(zhǔn)劑量組與對(duì)照組無顯著差異；
合并分析進(jìn)一步表明，MSC治療組整體機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組下降58%（風(fēng)險(xiǎn)比0.42），且其他不良事件無顯著組間差異（圖1，圖2）。
二、異體干細(xì)胞：便捷高效，但需關(guān)注免疫原性
異體干細(xì)胞（如臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、第三方脂肪干細(xì)胞）來源于他人或臍帶組織庫，其安全性取決于細(xì)胞的免疫原性及制備工藝：
- 低免疫原性與標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）表面抗原表達(dá)低，具有天然免疫調(diào)節(jié)能力，異體移植時(shí)免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)極低。
- 無需患者自身供體，適用性廣：像臍帶MSCs取自新生兒臍帶，無需患者自身供體，避免采集創(chuàng)傷，且細(xì)胞增殖能力更強(qiáng)。
- 潛在風(fēng)險(xiǎn)與質(zhì)量控制：異體干細(xì)胞需嚴(yán)格篩查供體健康狀況，避免病原體傳播（如乙肝、HIV）。此外細(xì)胞制備工藝需符合GMP標(biāo)準(zhǔn)，確保無菌、無致瘤性。
2.1 異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡性腎炎的Ⅰ期臨床中的安全性
2020年，韓國首爾漢陽大學(xué)在國際期刊《風(fēng)濕病年鑒》上發(fā)表了一篇關(guān)于《同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡性腎炎的1期研究中的安全性 》的臨床研究成果。
這是一項(xiàng)針對(duì)成年狼瘡性腎炎患者的CS20AT04單臂I期劑量遞增試驗(yàn)。劑量遞增采用3+3設(shè)計(jì)。起始劑量為2.0 x 106細(xì)胞/kg，若未出現(xiàn)劑量限制性毒性，則遞增至3.0 x 106細(xì)胞/kg。主要目的是確定最大耐受劑量，并評(píng)估輸注后28天的安全性和耐受性。
7名患者參與了這項(xiàng)研究。患者通過靜脈輸注接受CS20AT04治療。前3名患者的初始劑量為 2.0 x 106個(gè)細(xì)胞/kg，未出現(xiàn)任何劑量限制性毒性。有1名患者由于輸注過程中的技術(shù)錯(cuò)誤而未接受2.0 x106個(gè)細(xì)胞/kg 的完整劑量。該患者未出現(xiàn)劑量限制性毒性，但另有1名患者被納入研究，使得3名患者在接受完整2.0×106個(gè)細(xì)胞/kg 劑量后才升級(jí)到下一劑量。
接下來的3名患者接受3.0×106個(gè)細(xì)胞/kg 的劑量，未出現(xiàn)任何劑量限制性毒性。報(bào)告了3起不良事件（1起腹瀉、1起牙痛和1起關(guān)節(jié)痛），均為NCI-CTC I級(jí)事件。
綜上所述，對(duì)于狼瘡性腎炎患者來說，單劑量高達(dá)3.0 x 106細(xì)胞/kg的異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療是安全的耐受性良好。
2.2 異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎衰竭患者的安全性
2024年，巴基斯坦?fàn)款^在期刊《F1000Research》上發(fā)表了一篇關(guān)于《同種異體華通氏膠間充質(zhì)干細(xì)胞和外泌體療法對(duì)糖尿病腎衰竭安全有效》的病例報(bào)告。
本項(xiàng)研究報(bào)告了首例人類病例報(bào)告，患者為一名70歲男性，患有由2型糖尿病引起的V期慢性腎病，并接受了同種異體 hWJ-MSCs和外泌體治療。該手術(shù)包括靜脈輸注1億個(gè)干細(xì)胞和1000億個(gè)外泌體。
安全性方面，患者全程未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，尤其在移植后48小時(shí)內(nèi)未觀察到MSC靜脈注射常見的過敏反應(yīng)（如發(fā)熱、皮疹、低血壓等），證實(shí)了同種異體華通氏膠間充質(zhì)干細(xì)胞單次治療糖尿病腎病患者的安全性。并且根據(jù)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和KDQOL-36TM問卷評(píng)估，輸注后第一至第四個(gè)月，患者的腎臟狀況顯著改善。
三、兩者安全性對(duì)比
3.1 免疫排斥與采集風(fēng)險(xiǎn)
自體干細(xì)胞（如骨髓或脂肪來源）因來源于患者自身，免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)極低，甚至為零。但其采集過程可能帶來創(chuàng)傷，例如骨髓穿刺可能導(dǎo)致疼痛、感染或骨髓抑制（尤其對(duì)腎功能不全患者風(fēng)險(xiǎn)更高），而脂肪來源雖創(chuàng)傷較小，但依賴患者自身脂肪組織的可用性。
相比之下，異體干細(xì)胞（如臍帶或第三方來源）無需患者自身供體，避免了采集創(chuàng)傷，但需依賴供體健康篩查（如乙肝、HIV檢測(cè)）和符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的制備工藝，以確保無病原體傳播風(fēng)險(xiǎn)。
3.2 細(xì)胞活性與年齡相關(guān)性
自體干細(xì)胞的活性和分化能力可能隨患者年齡增長(zhǎng)而下降，影響治療效果（如老年患者的骨髓干細(xì)胞質(zhì)量可能不足）。
異體干細(xì)胞（尤其是新生兒臍帶來源的MSCs）因細(xì)胞增殖能力更強(qiáng)且不受患者年齡影響，活性更穩(wěn)定，尤其適合老年患者或供體組織不足的情況。
3.3 感染與不良事件風(fēng)險(xiǎn)
自體干細(xì)胞治療中，機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)較低。例如，自體MSC在活體腎移植中的誘導(dǎo)治療將感染風(fēng)險(xiǎn)降低了58%。
異體干細(xì)胞治療雖免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)極低，但需嚴(yán)格把控供體篩查和細(xì)胞制備質(zhì)量。例如，異體骨髓MSC治療狼瘡性腎炎僅出現(xiàn)輕微I級(jí)不良事件。
3.4 適用性與臨床選擇
自體干細(xì)胞更適合需完全避免免疫排斥的患者（如兒童或?qū)γ庖咭种苿┎荒褪苷撸杉^程需權(quán)衡創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn)。
異體干細(xì)胞因便捷高效，尤其適用于急需治療的終末期腎病患者或供體組織不足的患者。異體療法的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)（如臍帶MSC庫）也降低了個(gè)體化制備的復(fù)雜性，但需確保供體來源的安全性。
結(jié)語
不同來源干細(xì)胞治療腎病的安全性差異顯著：自體干細(xì)胞在免疫相容性上占優(yōu)，而異體間充質(zhì)干細(xì)胞憑借易獲取性成為主流選擇。未來需通過規(guī)范制備流程、優(yōu)化輸注策略及完善監(jiān)管體系，推動(dòng)干細(xì)胞治療從實(shí)驗(yàn)室安全過渡至臨床普及。患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下，結(jié)合病情與經(jīng)濟(jì)能力，選擇風(fēng)險(xiǎn)可控的治療方案。
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參考資料：
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AB0370?SAFETY OF CS20AT04, A HAPLOIDENTICAL ALLOGENEIC BONE MARROW-DERIVED MESENCHYMAL STEM CELLS, IN A PHASE 1 STUDY IN LUPUS NEPHRITIS,Annals of the Rheumatic Diseases,Volume 79, Supplement 1,2020,Page 1485,ISSN 0003-4967,https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-eular.3287Habiba UE, Greene DL, Ahmad K et al. Case Report: Allogenic Wharton’s jelly mesenchymal stem cell and exosome therapy are safe and effective for diabetic kidney failure [version 1; peer review: 2 not approved]. F1000Research 2024, 13:379
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