糖尿病困擾了她的生活，直到干細胞療法讓她擺脫了困境

多年來，阿曼達·史密斯和她的丈夫晚上總是被“嗡嗡嗡”的警報聲驚醒——這是警告她血糖過高或過低的警報聲。她會伸手去拿放在床頭柜里的果汁盒，或者擺弄她的泵來注射胰島素。

史密斯是來自安大略省倫敦市的一名35歲護士，患有1型糖尿病，這種疾病會消滅胰腺內(nèi)產(chǎn)生胰島素的關(guān)鍵胰島細胞。沒有這些細胞，史密斯只能依靠藥房的胰島素瓶和不斷的警惕來維持生命。“你必須注意你的糖尿病，否則你就會死。”

2023年情人節(jié)，醫(yī)生將實驗室中從胚胎干細胞中培育出來的替代胰島細胞移植到為史密斯的肝臟供血的血管中。到8月，她不再需要胰島素了。她的新細胞正在大量分泌胰島素。

“我感覺自己又恢復(fù)正常了，”史密斯說。“你以前沒有意識到它占據(jù)了你多少生活——直到現(xiàn)在它不再占據(jù)你的生活。”

史密斯站在醫(yī)學實驗的最前沿，這項實驗旨在通過替換糖尿病破壞的細胞，治療糖尿病的根本原因。 這是長期探索糖尿病治療方法的關(guān)鍵一步，也是最終實現(xiàn)干細胞領(lǐng)域二十多年來的科幻承諾的領(lǐng)跑者。

干細胞具有發(fā)育成身體任何細胞或組織的卓越能力，科學家長期以來一直夢想利用其再生能力來修復(fù)疾病或損傷造成的損害。

華盛頓郵報：干細胞治療如何讓一名婦女擺脫糖尿病

史密斯是接受實驗室干細胞生成的胰島細胞全劑量治療的十幾名患者之一。根據(jù)6月份美國糖尿病協(xié)會會議上公布的數(shù)據(jù)，臨床試驗中的11名患者大幅減少胰島素使用量或完全停止使用胰島素。

盡管前景光明，但 Vertex Pharmaceuticals 開發(fā)的治療方法仍處于早期階段，許多專家認為這是一個重大進步，而不是終點線。

沒有人知道這些細胞會持續(xù)產(chǎn)生胰島素多久，也不知道這種療法是否長期安全，除非對更多患者進行測試和跟蹤，這些患者必須服用免疫抑制藥物來防止身體排斥外來細胞。一名患者死于鼻竇手術(shù)并發(fā)癥引起的感染，這凸顯了免疫抑制藥物的風險，而免疫抑制藥物是導(dǎo)致患者死亡的因素之一。

密歇根糖尿病研究中心主任斯科特·索萊曼普爾5歲時被診斷出患有1型糖尿病，他回憶說，在他年輕的時候，醫(yī)生告訴他十年內(nèi)會找到治愈方法。索萊曼普爾現(xiàn)年40多歲他與童年的自己約定，不會向患者承諾具體的治愈時間表。盡管如此，他仍然充滿希望。

“患上糖尿病是一件非常可怕的事情，但這是人類歷史上治療糖尿病的最佳時期，因為我們擁有這些令人驚嘆的技術(shù)，”索萊曼普爾說道。“我們還沒有走到盡頭，但我們已經(jīng)踏上了征程。我們可以靜待征程的這個階段，說‘這很好。讓我們繼續(xù)前進吧。’”

不完美的前進之路

治愈糖尿病的探索并非始于干細胞。1966 年，醫(yī)生為一名糖尿病患者進行了首例全胰腺移植手術(shù)。這是一項大型手術(shù)，對美國約200萬1型糖尿病患者來說并不是一種實用的治療方法。

但隨著胰腺生物學原理的逐漸明朗，科學家開始設(shè)想一種簡化版的胰腺。胰腺內(nèi)有胰島，即產(chǎn)生胰島素和其他激素的細胞群。科學家們想知道，除了移植整個器官，他們還能使用從器官捐贈者身上采集的胰島嗎？

埃德蒙頓阿爾伯塔大學的移植外科醫(yī)生詹姆斯·夏皮羅從20世紀80年代開始研究這個問題。

“我所做的實驗都沒有成功，”夏皮羅回憶道。“一開始，我們幾乎無法逆轉(zhuǎn)老鼠的糖尿病。”

夏皮羅繼續(xù)努力攻克難題，2000年，他和同事報告稱，七名患者接受了器官捐贈者的胰島移植，并能夠停止使用胰島素。這項名為“埃德蒙頓方案”的手術(shù)讓糖尿病研究人員大吃一驚。它證明了細胞可以替換，疾病可以逆轉(zhuǎn)。

“然后，缺點就開始顯現(xiàn)出來，”索萊曼普爾回憶道。

經(jīng)常需要重復(fù)移植，大多數(shù)患者最終需要再次注射胰島素。免疫抑制藥物會增加感染、癌癥或其他副作用的風險。而且胰島的供應(yīng)極其有限。

此后幾年，已有1,000多例移植手術(shù)證明這種方法是有效的。去年，美國監(jiān)管機構(gòu)批準了一項來自器官捐獻者的胰島細胞療法。但這種療法的使用還遠未成為主流。

身體，自愈吧

研究人員將目光投向干細胞研究領(lǐng)域，以解決細胞稀缺問題。

與人體大多數(shù)細胞不同，胚胎干細胞（由人類胚胎產(chǎn)生）可以分化為人體所有組織和器官，從大腦到肌肉，再到胰腺中產(chǎn)生胰島素的胰島細胞。理論上，科學家可以根據(jù)需要制造盡可能多的干細胞，而且質(zhì)量和一致性的控制能力要好得多。

道格拉斯·梅爾頓是哈佛大學的一名生物學家，專注于研究青蛙的發(fā)育。1991年，他的嬰兒兒子薩姆被診斷出患有1型糖尿病。他的女兒艾瑪也被診斷出患有這種疾病。梅爾頓將研究重點轉(zhuǎn)移到研究胰島素分泌細胞的正常發(fā)育方式上，希望科學家能夠模仿這一過程來幫助患者。

梅爾頓很快就發(fā)現(xiàn)了有關(guān)干細胞的嚴酷科學事實：是的，它們可以變成任何類型的細胞，但前提是它們必須經(jīng)過正確的步驟，就像制作一份復(fù)雜的食譜一樣。他的實驗室花了二十年時間試圖設(shè)計出正確的步驟、原料和時間，這是一個反復(fù)試驗的過程，最終形成了一個耗時數(shù)周的“六步教育過程”。

費利西亞·帕柳卡 (Felicia Pagliuca) 一直在劍橋大學從事癌癥生物學研究，在一次研討會上遇到了梅爾頓，并受到啟發(fā)加入了梅爾頓的實驗室，帕柳卡說：“你可以不用殺死細胞來治愈疾病，而是直接使用細胞本身作為生命的基石，作為一種藥物。尤其是你可以在實驗室中從頭開始制造這些細胞的想法。”

為了測試實驗室培養(yǎng)的細胞，科學家將它們放入培養(yǎng)皿中，培養(yǎng)皿中裝有葡萄糖和指示劑，指示劑在胰島素存在下會變色。經(jīng)過多次實驗，他們看到了一道藍色的閃光，這標志著他們終于找到了正確的配方。

2014 年，他們發(fā)表了這些成果并成立了Semma Therapeutics公司，后來被 Vertex Pharmaceuticals 以 9.5 億美元收購。Semma以Melton現(xiàn)已成年的孩子的名字命名，旨在將實驗室的突破帶入現(xiàn)實世界。

“我的生活發(fā)生了改變”

對于阿曼達·史密斯來說，糖尿病是一種難以控制的疾病。它困擾著她的生活，也給她的未來蒙上了陰影。她的一位家人因糖尿病失去了一條腿。

史密斯特別難以預(yù)測血糖會下降的“低血糖”。一旦她意識到這種情況正在發(fā)生，已經(jīng)太晚了——“你感覺自己快要死了，虛弱得無法動彈，感到惡心。然后你知道：要么活下去，要么死。”為了扭轉(zhuǎn)低血糖，她可能會吃太多碳水化合物，導(dǎo)致血糖飆升。“你感覺自己像一只鼻涕蟲。”

小時候，她會提醒同樣患有1型糖尿病的媽媽檢查血糖。后來，她開始聽到家人也這樣對她做。史密斯的女兒德拉亞今年9歲，她會借媽媽的手機玩游戲，但總是被警報打斷。德拉亞會提醒她“檢查血糖”，并發(fā)誓要成為一名醫(yī)生，研制出一種治療方法。

史密斯回想起過去一年的寧靜——沒有蜂鳴器，沒有警報器——有點驚訝。她的醫(yī)療團隊也有同樣的感受。

多倫多大學胰腺移植項目外科主任特雷弗·賴克曼說：“看到這種感覺真是太神奇了，他患有糖尿病，六個月后，他基本上沒有了糖尿病。”與他一起工作的護士安德里亞·諾蓋特插話說：“這是世界上最令人興奮的事情，也許更準確。”

史密斯每天服用三次藥片，以阻止免疫系統(tǒng)摧毀外來細胞。她出現(xiàn)了一些副作用——早期她得了口腔潰瘍，所以她對病人很謹慎。但對于史密斯來說，與糖尿病的過山車和健康風險相比，這些副作用是可以承受的。

為了讓這種治療更加安全，讓更多的患者（包括兒童）能夠接受，下一步就是找到保護細胞免受免疫系統(tǒng)攻擊的方法。

華盛頓大學內(nèi)分泌學家艾爾·赫希 (Irl Hirsch) 患有糖尿病，曾擔任Vertex的顧問，他回憶說，1980年他進入醫(yī)學院之前，曾在著名內(nèi)分泌學家保羅·萊西(Paul Lacy) 手下工作，后者正在研究通過嚙齒動物移植來治療糖尿病。

“他告訴所有人：我們將在五年內(nèi)對人類進行這些細胞移植。每個人都相信這一點，”赫希說。“但這并沒有發(fā)生，最大的問題是整個[免疫]排斥問題和免疫抑制的需要。這是1980年的問題，也是現(xiàn)在的問題。”

科學家們迫不及待地想要解決這個問題。Vertex公司正在測試一種將細胞封裝在生物工程設(shè)備中的方法。該公司還利用基因編輯技術(shù)使細胞“免疫力低下”，即免疫系統(tǒng)無法識別。其他研究人員正在從個別患者體內(nèi)制造干細胞，并將其誘導(dǎo)成胰島細胞。由于免疫系統(tǒng)不會將這些細胞視為外來細胞，因此可以減少所需的免疫抑制劑劑量。

用一種可怕的疾病來代替長期的免疫抑制療法讓許多臨床醫(yī)生猶豫不決，但許多患者和倡導(dǎo)者卻不耐煩。當今的糖尿病技術(shù)雖然可以挽救生命，但并不完善。研究和倡導(dǎo)組織 Breakthrough T1D 的主席 Aaron Kowalski 表示，必須權(quán)衡感染的風險，但也必須考慮“比同齡人早15年心臟病發(fā)作、失明和失去腎臟”的風險。

史密斯認為胰島素泵讓她活了下來，但她很高興把它扔到了櫥柜里。她再也不用圍繞疾病來規(guī)劃生活了。

“我祈禱每個人都能聽到這個消息，”史密斯說。“我的生活已經(jīng)改變了。”

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