神經(jīng)干/祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的臨床研究進展

慢性脊髓損傷 (SCI) 是一種破壞性疾病，會導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)功能障礙和社會負擔。它繼續(xù)根據(jù)癥狀進行管理，并且沒有為其治療設(shè)計出真正的治療策略。在實驗性SCI模型中用于治療慢性SCI的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞 (NSCs/NPC) 不僅可以替代丟失的細胞并使損傷部位的軸突再生，還可以支持它們的生長并提供神經(jīng)保護因子。目前，世界范圍內(nèi)正在進行多項使用神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞的臨床研究。神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞也有可能分化成所有三種神經(jīng)膠質(zhì)細胞譜系，以再生神經(jīng)回路、使脫髓鞘的軸突脫髓鞘并為內(nèi)源性細胞提供營養(yǎng)支持。

介紹

嚴重的創(chuàng)傷性脊髓損傷 (SCI) 會破壞長的下行和上行神經(jīng)纖維以及白質(zhì)束的定向神經(jīng)膠質(zhì)框架，從而導(dǎo)致運動、感覺和自主功能的喪失。隨后反應(yīng)性組織疤痕和囊性空洞的形成導(dǎo)致軸突再生生長的分子和物理障礙的發(fā)展以及慢性 SCI 的長期神經(jīng)功能缺陷。

據(jù)估計，全世界每年有250,000至500,000人受到SCI影響。得益于旨在防止SCI造成衰弱的長期影響的計劃，許多受影響的人仍然健康且富有成效。雖然這些護理方面的進步是巨大的，但仍然迫切需要可以改善長期脊髓損傷患者修復(fù)過程和康復(fù)的治療方法。盡管進行了廣泛的研究，但尚未開發(fā)出有效的治療方法來修復(fù)慢性SCI。

各種細胞群可用于治療SCI實驗?zāi)Ｐ椭械穆許CI。目前世界各地正在進行多項使用干細胞的臨床試驗。在這些試驗中，使用外源性神經(jīng)干細胞 (NSC) 的療法似乎特別有前途，因為這些細胞能夠分化成所有三種神經(jīng)膠質(zhì)細胞譜系，從而允許神經(jīng)回路再生、裸露軸突脫髓鞘和內(nèi)源性細胞的營養(yǎng)支持。

本文討論了在未來十年內(nèi)具有最大轉(zhuǎn)化潛力的關(guān)鍵神經(jīng)干細胞和神經(jīng)祖細胞 (NSC/NPC) 技術(shù)。

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞的特征

神經(jīng)干細胞是自我更新的多能細胞，最初產(chǎn)生放射狀神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞，在胚胎發(fā)育過程中產(chǎn)生所有動物神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。一些神經(jīng)祖細胞干細胞保留在成年脊椎動物大腦的高度受限區(qū)域，以在整個生命過程中產(chǎn)生神經(jīng)元。NSC的主要特征在于它們能夠分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。

神經(jīng)祖細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的祖細胞，它們產(chǎn)生存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元細胞類型。NPC不會生成非神經(jīng)細胞。相反，NPC可以通過胚胎干細胞或 iPSC的分化在體外產(chǎn)生，它們源自成年成纖維細胞或血細胞。NPC移植到受傷的脊髓后可能分化為神經(jīng)細胞，以替代丟失或受損的細胞，提供營養(yǎng)支持，恢復(fù)連通性，并促進再生。

NSC是多能細胞，可以無限地自我更新和增殖，產(chǎn)生最終分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的后代細胞。NSC的非干細胞后代稱為NPC。與NSC不同，NPC具有增殖和分化為多種細胞類型的能力。因此，它們可以是單能的、雙能的或多能的。與干細胞不同，NPC的顯著特征是其有限的增殖能力和無法自我更新。

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的細胞療法

基于細胞的慢性SCI治療的兩個主要目標是替換丟失或受傷的細胞，如神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞，并為細胞提供支持或增強病變內(nèi)細胞提供神經(jīng)保護和促進再生能力的微環(huán)境。神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞有能力在損傷部位替換丟失的細胞并使軸突再生髓鞘，并為它們提供支持性生長和神經(jīng)保護因子。

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞可分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞。移植的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞在慢性SCI損傷中存活，空腔減少并促進軸突再生。此外，分化的少突膠質(zhì)細胞促進軸突的髓鞘再生。分化的運動神經(jīng)元和中間神經(jīng)元在宿主細胞和移植細胞之間形成新的神經(jīng)元回路，以形成新的突觸連接。還支持分化的星形膠質(zhì)細胞提供新的血管化和支持性生長/神經(jīng)保護因子。

有關(guān)神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞治療慢性脊髓損傷的實驗和臨床研究

2022年12月搜索了PubMed/Medline數(shù)據(jù)庫 [搜索策略：“（神經(jīng)干細胞）OR（神經(jīng)祖細胞）AND（慢性 SCI）”]。SCI后4周內(nèi)關(guān)于細胞移植的文章被排除在分析之外，關(guān)于其他形式的沒有神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞的細胞移植的文章以及那些缺乏描述運動功能恢復(fù)結(jié)果的文章也是如此。總共初步確定了184篇文章，并根據(jù)上述標準最終選擇了16篇文章。綜述10篇，臨床移植6篇（表1，表2)。

表1：神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的臨床試驗

作者，年份	研究題目	細胞移植時機	受傷部位	細胞療法	細胞來源	給藥途徑	組合	結(jié)果
柯蒂斯等人，2018 年	神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的首次人體 I 期研究	慢性的	Th2-T12	神經(jīng)干細胞 (NSI-566)	人體脊髓	移植到受傷的脊髓中		移植到患者脊柱損傷部位的NSI-566可以安全地進行。
列維等人，2019 年	慢性頸椎脊髓損傷人神經(jīng)干細胞移植多中心研究的臨床結(jié)果	慢性（4-24 個月）	C5-7	神經(jīng)干細胞 (HuCNS-SC) ?	人腦	移植到受傷的脊髓髓內(nèi) 徒手（手動）移植		隊列 I 和隊列 II 在接受治療的參與者中表現(xiàn)出上肢運動評分 (UEMS) 和力量、敏感性和握力分級重新定義評估 (GRASSP) 運動增益的趨勢。
列維等人，2018 年	慢性頸胸脊髓損傷中人神經(jīng)干細胞髓內(nèi)移植的新出現(xiàn)安全性	慢性的	C5-7 Th2-T12	神經(jīng)干細胞 (HuCNS-SC) ?	人腦	移植到受傷的脊髓髓內(nèi) 徒手（手動）移植		手動注射技術(shù)是安全可行的。
Ghobrial 等人，2017年	人類神經(jīng)干細胞移植治療慢性頸椎脊髓損傷：II 期臨床試驗 12個月時的功能結(jié)果	慢性的	頸椎/ 胸椎	神經(jīng)干細胞 (HuCNS-SC) ?	人腦	移植到受傷的脊髓髓內(nèi) 徒手（手動）移植		整體平均功能結(jié)果測量的改進。
Moviglia 等人，2009年	細胞聯(lián)合療法治療慢性脊髓損傷患者臨床效果病例報告	慢性的	頸椎/ 胸椎	自體神經(jīng)干細胞		供血動脈輸液	骨髓單個核細胞 效應(yīng)T細胞	八名患者中有五名從 ASIA A演變?yōu)锳SIA D。
Moviglia 等人，2006年	慢性脊髓損傷細胞治療聯(lián)合方案。 2例患者電功能恢復(fù)報告	慢性的	頸椎/ 胸椎	自體神經(jīng)干細胞	骨髓間充質(zhì)干細胞	供血動脈輸液	神經(jīng)康復(fù)	對慢性脊髓損傷的修復(fù)有效。

表2：神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷文獻綜述

作者，年份	研究題目
Yousefifard 等人，2016 年	用于脊髓損傷治療的神經(jīng)干/祖細胞移植；系統(tǒng)回顧和薈萃分析
普拉特等人，2020 年	脊髓損傷干細胞臨床試驗：美國研究簡評
金等, 2016	神經(jīng)祖細胞移植治療慢性脊髓損傷
Vancamp 等人，2020 年	甲狀腺激素和神經(jīng)干細胞：修復(fù)大腦和脊髓損傷后的潛力
萊恩等人，2017 年	提高脊髓損傷后神經(jīng)祖細胞移植的治療效果
簡而言之，2012	慢性脊髓損傷中的人類神經(jīng)干細胞
Tsuji 等人，2019	簡明回顧：為基于誘導(dǎo)多能干細胞的脊髓損傷干預(yù)的首次人體研究奠定基礎(chǔ)
Dalamagkas 等人，2018 年	慢性脊髓損傷的轉(zhuǎn)化再生療法
Nagoshi 等人，2020 年	使用 iPSC 技術(shù)對脊髓損傷進行再生治療
鈴木和酒井，2021 年	慢性脊髓損傷干細胞治療的當前概念

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞治療慢性脊髓損傷的臨床研究

我們展示了納入的慢性SCI臨床研究的特征表1。移植的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞是自體NSI-566和HuCNS-SC?細胞。細胞來源是骨髓間充質(zhì)干細胞 (MSC) 以及來自人脊髓和大腦的細胞。所有的文章都表明，在患者脊髓損傷部位移植神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞是可以安全進行的。

此外，包括徒手移植和在供血動脈內(nèi)輸注在內(nèi)的注射技術(shù)是安全可行的。一份病例報告顯示，八名患者中有五名從ASIA（美國脊髓損傷協(xié)會）A 級演變?yōu)?ASIA D。據(jù)報道，注射 HuCNS-SC^?細胞可改善總體平均功能結(jié)果指標。

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞治療慢性脊髓損傷的文獻總結(jié)

我們列出了關(guān)于神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的評論文章表2。這些文章回顧了許多治療慢性SCI的治療方法，許多研究報告說，細胞移植在重建受損脊髓的結(jié)構(gòu)方面提供了最大的希望。大多數(shù)正在進行的臨床試驗都是針對急性至亞急性SCI；然而，有幾個也包括慢性期表2。一些文章表明，移植的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞具有很強的分化成神經(jīng)細胞的能力，并且保留了生長因子和再生分子的分泌功能。然而，有兩篇文章指出，僅移植神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞后運動功能的恢復(fù)相當困難。幾篇評論文章提到，除了慢性脊髓損傷中的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞移植外，聯(lián)合治療可能是使用藥物管理和康復(fù)的適當策略。

目前神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞治療慢性脊髓損傷的主要問題所在

一些論文回顧了源自人類iPSC的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞的安全問題及其解決方案。主要的安全問題是腫瘤形成的風險。一篇文章列出了提高源自人類iPSC的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞安全性所涉及的五個關(guān)鍵問題。

• 第一，不要使用基因不穩(wěn)定的人類 iPSC；
• 第二，防止未分化的多能細胞污染；
• 第三，防止祖細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤；
• 第四，盡量減少分化抗性異常細胞增殖的風險；
• 第五，移植后去除任何異常細胞。

目前正在進行的針對使用神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的臨床試驗

我們列出了目前正在進行的針對慢性SCI的臨床試驗，這些試驗使用神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞表3。所有正在進行的臨床試驗都是在臨床前研究取得良好結(jié)果的基礎(chǔ)上開始的。在慢性SCI中，目前正在進行1期和2期研究，以使用含有產(chǎn)物的自體新鮮干細胞或MSC移植神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞。只有NCT02688049研究將NeuroRegen支架移植到 NSCs/NPCs。

表3：目前正在進行的臨床試驗針對使用神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞移植治療慢性脊髓損傷 ( https://www.clinicaltrials.gov/ )。

標識符	研究題目	階段	受試者 （參加者）	細胞療法	給藥途徑	組合
NCT04205019	脊髓損傷中的安全干細胞	階段1	10	Neuro-Cells（自體新鮮干細胞產(chǎn)品）	鞘內(nèi)
NCT02688049	NeuroRegen Scaffold ?聯(lián)合干細胞 修復(fù)慢性脊髓損傷	第一階段 第二階段	30	具有間充質(zhì)干細胞的神經(jīng)干細胞	移植到受傷的脊髓中	神經(jīng)再生支架
NCT01772810	人脊髓源性神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的安全性研究	階段1	8個	人脊髓來源的神經(jīng)干細胞	手術(shù)植入

結(jié)論

目前，許多臨床和實驗研究在慢性脊髓損傷中神經(jīng)干/祖細胞治療的功能改善方面顯示出積極的結(jié)果。人類慢性脊髓損傷試驗仍然存在一些固有的局限性。然而，在基礎(chǔ)研究和臨床試驗中已經(jīng)報道了有希望的結(jié)果。我們相信，神經(jīng)干/祖細胞療法將在不久的將來為慢性脊髓損傷患者提供所需的徹底治療。

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