神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病的臨床應(yīng)用潛力

帕金森病 (PD) 傳統(tǒng)上被認(rèn)為是最常見的神經(jīng)退行性運動障礙，由英國醫(yī)生詹姆斯帕金森在1817年的論文中首次報道為6例驚厥性麻痹。早在1912年，弗雷德里克·路易 (Frederic Lewy) 就描述了受影響大腦中的微觀顆粒，后來被命名為“路易體”，因此對該疾病的了解從臨床特征擴展到了病理診斷。

在分子生物學(xué)時代，可以通過檢測特定基因的突變來診斷PD，這些基因編碼例如導(dǎo)致家族性PD的α-突觸核蛋白 (SNCA) 和parkin (PRKN)。然而，只有大約10%的確診患者攜帶可識別的病理突變，并且大多數(shù)PD病例是散發(fā)性的。

目前的藥物治療，包括左旋多巴和單胺氧化酶B抑制劑，以及先進的手術(shù)干預(yù)，如深部腦刺激 (DBS)，在逆轉(zhuǎn)特征性退化方面沒有任何作用。由于PD的患病率在工業(yè)化國家達(dá)到總?cè)丝诘?.3%，在 80歲以上的人群中達(dá)到4%，因此迫切需要一種治療方法來預(yù)防患有非運動癥狀，包括癡呆、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能障礙，因為以及典型的運動癥狀，如不對稱運動遲緩、僵硬、姿勢不穩(wěn)和靜止性震顫。

替換丟失的多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元和伴隨組織是PD的合理治療方法。在典型的PD癥狀出現(xiàn)之前，通常50%以上的DA神經(jīng)元已經(jīng)丟失。神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病是一種有吸引力的治療選擇，因為這些細(xì)胞具有自我更新和分化成所有神經(jīng)譜系細(xì)胞的能力，這可能會替代丟失的DA神經(jīng)元并逆轉(zhuǎn)PD的退化過程。在這篇小型綜述中，我們強調(diào)了神經(jīng)血管單元 (NVU) 中斷在PD進展中的重要性，并介紹了神經(jīng)干細(xì)胞移植的治療的優(yōu)勢。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病現(xiàn)狀

PD的癥狀是由大腦中DA神經(jīng)元和相關(guān)鄰近組織的功能障礙或喪失引起的。組織再生和細(xì)胞替代是治療神經(jīng)退行性疾病的一種潛在方法，自1980年代后期以來，全世界有超過300-400名PD患者接受了人類胎兒VM組織的移植，這些組織富含有絲分裂后DA神經(jīng)元。

從技術(shù)上講，DA神經(jīng)元可以來源于胚胎干細(xì)胞 (ESCs)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)、臍帶血造血干細(xì)胞 (HSCs) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSCs) 產(chǎn)生的成人體細(xì)胞，也可以直接來源于神經(jīng)干細(xì)胞。除了確定最合適的細(xì)胞類型外，還有幾個因素，包括移植后干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在移植物中的長期存活和表型穩(wěn)定性、來自NSC的細(xì)胞群的純度以及相關(guān)的安全問題移植干細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的風(fēng)險都需要更深入地評估。作為細(xì)胞療法臨床轉(zhuǎn)化的先決條件，還需要對最佳治療窗口、給藥途徑、細(xì)胞劑量和患者選擇進行進一步研究。

我國實行干細(xì)胞項目備案制度之后，已有三個關(guān)于帕金森的備案獲批：《人胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病》（2017年首批）、《人源神經(jīng)干細(xì)胞治療早發(fā)型帕金森病伴運動并發(fā)癥的安全性與初步有效性評價》、《人源神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性臨床研究》。

研究員對帕金森受試者進行干細(xì)胞移植，震顫、運動遲緩等癥狀得到明顯改善，干細(xì)胞在腦內(nèi)增殖分化為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，分泌NT-3、GDN、BDNF等多種細(xì)胞因子，改善腦內(nèi)微環(huán)境，發(fā)揮神經(jīng)修復(fù)與再生的作用。

此外，干細(xì)胞還能發(fā)揮抗炎作用以改善損傷部位，減少腦內(nèi)神經(jīng)元的繼續(xù)性損傷，促進腦內(nèi)組織修復(fù)。

對20例帕金森受試者進行干細(xì)胞移植（鞘內(nèi)注射），在1個月、3個月、6個月隨訪，發(fā)現(xiàn)UPDRS總分都均有下降，失眠、焦慮等情緒有所改善，與對照組相比，改善運動障礙更為明顯。

為了進行細(xì)胞移植治療，可以通過針頭將NSC輸送到深層目標(biāo)，例如PD病例中的殼核。相比之下，BBB似乎是一種有效的屏障，可防止血管內(nèi)移植細(xì)胞穿過血管壁進入腦組織。通常，NSCs經(jīng)顱注射到靠近患病組織的腦實質(zhì)中。有人提出，每個殼核100,000個存活的DA神經(jīng)元是PD顱內(nèi)移植后成功結(jié)果的最低要求。雙側(cè)殼核移植比單側(cè)移植更受青睞，盡管似乎對決定沒有達(dá)成共識。

神經(jīng)干細(xì)胞的經(jīng)顱移植已應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的實驗?zāi)Ｐ停?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#026eac" class="has-inline-color">例如帕金森、亨廷頓氏病、肌萎縮側(cè)索硬化和阿爾茨海默病，以及腦血管疾病，包括缺血性中風(fēng)和腦出血。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病的觀點

神經(jīng)干細(xì)胞的獨特之處在于它們可以自我更新并分化成所有的神經(jīng)譜系細(xì)胞。因此，它們可能具有替代丟失的神經(jīng)組織的潛力，例如PD中的DA神經(jīng)元。由于NSC在成人神經(jīng)發(fā)生過程中受專門的脈管系統(tǒng)調(diào)節(jié)，移植的NSC可能會受到鄰近脈管系統(tǒng)和EC的顯著影響，同時它們會分化并整合到功能性NVU中。闡明NSC和EC之間的相互作用應(yīng)該是接受神經(jīng)干細(xì)胞移植的PD患者研究和治療計劃的基本要素。

從胚胎干細(xì)胞到誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞，科學(xué)家們正在嘗試多種途徑來提高帕金森患者的生活質(zhì)量，隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷發(fā)展和優(yōu)化，為實現(xiàn)治療帕金森病提供了希望。

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