由四名BBRF受資助者組成的團隊進行的新研究證明了通過使用干細胞技術分析實驗室生長的神經元來研究復雜精神疾病原因的價值。

2014年BBRF青年研究員Ian Maze博士在Nature Communications上報道的實驗中，西奈山伊坎醫學院霍華德休斯醫學研究所研究員和2019年BBRF青年研究員Lorna A. Farrelly博士。

干細胞技術有助于確定精神分裂癥的潛在因果機制

同樣在西奈山的他和同事利用干細胞技術鑒定了一種參與基因表達調節的蛋白質，其抑制可能有助于改善與精神分裂癥早期病理相關的神經元異常。更有趣的是，有一種已知的藥物可以抑制相關蛋白質，這表明未來有可能在某些情況下治療甚至預防精神分裂癥。

由BBRF科學委員會成員Ronald McKay博士等研究人員于2000年代第二個十年開發。

斯圖爾特·安德森 (Stewart Anderson), 醫學博士,弗雷德·蓋奇 (Fred Gage), 博士和克里斯汀·布倫南博士，“人類誘導多能干細胞”（hiPSC）技術涉及從個體中無害地采集細胞（通常是皮膚細胞），然后對這些細胞進行基因重新編程，使其重新發育為其他細胞類型。當被重新編程為神經細胞時，這些嬰兒細胞在培養皿中生長，并且可以與其他發育中的神經元聚集在一起形成“類器官”，其中神經元和活體大腦中發現的其他細胞連接在一起并形成功能網絡。

干細胞技術不僅使研究人員能夠產生幾乎無限數量的活人類神經元，克服了必須依賴死后腦組織來研究精神病患者腦組織的問題。同樣重要的是，每個細胞都完美地代表了患者的復雜遺傳學，患者捐贈的皮膚細胞是類器官的基礎。

這使得 hiPSC 技術在精神分裂癥等疾病的研究中具有獨特的價值，在這些疾病中，遺傳因素與因果關系密切相關，并且在許多情況下，病理學被假設起源于大腦的早期發育——類器官可以重現這一階段。實驗室。

該團隊包括BBRF科學委員會成員Brennand博士（2018年BBRFMaltz獎獲得者、2016年獨立研究員和2012 年青年研究員）、2011年BBRFLieber獎獲得者以及2010年和1998年BBRF杰出研究員Carol A. Tamminga（醫學博士）從精神分裂癥患者身上采集的皮膚細胞重新發育為前腦中發現的類型的神經元。前腦細胞處理來自感官的信息，并參與思考、感知、產生和理解語言，以及控制運動功能。

當這些細胞成熟時，研究小組對源自患者樣本的重新編程神經元進行了重要觀察：他們檢測到了表觀遺傳活動的異常模式。表觀遺傳學是指影響特定基因在細胞中表達方式的分子過程。每個人類細胞都包含個體的整個基因組和基因調節因素，包括表觀遺傳因素，決定了身體或大腦等器官中特定基因何時何地被激活或抑制，具體取決于生物背景。

研究小組發現的異常表觀遺傳模式稱為超乙酰化。乙酰分子是附著在 DNA 包裝蛋白上以促進或抑制基因激活的表觀遺傳因子之一。過度乙酰化意味著有太多的乙酰分子附著在稱為組蛋白的 DNA 束上。這會導致一個或多個基因受到異常調節。

研究小組還發現了一種稱為BRD4的特定蛋白質，當其“讀取”給定組蛋白的表觀遺傳狀態的活性被阻斷或抑制時，可以恢復或減輕由過度乙酰化引起的異常基因表達的嚴重程度。實驗表明，BRD4抑制劑可能會特異性緩解一種與精神分裂癥相關的異常基因表達。

這是令人興奮的，因為在其他研究中，一種名為JQ1的藥物已被證明可以防止BRD4等蛋白質與捆綁DNA之間的相互作用。該藥物已經在抗癌應用中進行了測試，但正如研究小組指出的那樣，“使用這種[BRD4和相關蛋白]抑制劑來減輕精神分裂癥相關基因表達的潛力尚未得到探索。”

研究小組提出，JQ1治療可能“部分挽救”與精神分裂癥相關的基因表達異常。他們表示，他們的結果值得對這種可能性進行進一步的實驗研究。

除了博士。 Brennand和Maze，李海濤博士中國清華大學的教授也是該團隊的高級成員。

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