間充質(zhì)干細胞治療108例失代償期肝硬化的臨床試驗研究

近年來，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染內(nèi)科在《國際肝病》雜志中發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療失代償期肝硬化的臨床試驗研究。

這項前瞻性、開放標簽、隨機對照研究納入了219名乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)失代償性肝硬化（DLC）患者，分為對照組（n=111）和臍帶來源的MSC（UC-MSC）治療組（n=108），然后均于2010年10月至2017年10月接受隨訪。接受治療的患者接受3次間隔4周的UC-MSC輸注加僅用于對照組的常規(guī)治療。總生存率和無HCC生存率被計算為主要終點，并且還評估了肝功能和與藥物相關(guān)的不良事件。

最后，臍帶間充質(zhì)干細胞治療不僅耐受性好，而且顯著提高了乙型肝炎病毒相關(guān)失代償性肝硬化患者的長期生存率和肝功能。因此，臍帶間充質(zhì)干細胞治療可能為肝硬化提供一種新的治療方法。

間充質(zhì)干細胞治療肝硬化的成為新選擇

在過去十年中，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 療法已成為治療終末期肝病的一種新型替代療法。來自動物模型的研究表明，輸注骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSC) 可以改善肝纖維化和逆轉(zhuǎn)暴發(fā)性肝衰竭。在臨床環(huán)境中，多項研究表明，輸注自體骨髓間充質(zhì)干細胞可顯著改善肝硬化患者的肝功能。特別是，骨髓間充質(zhì)干細胞輸注已被證明對于治療肝功能衰竭是安全可行的。

最近的一項研究還發(fā)現(xiàn)，自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療在改善酒精性肝硬化患者的組織學(xué)纖維化和肝功能方面是安全的。此外，同種異體間充質(zhì)干細胞療法，例如同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞、臍帶MSC (UC-MSC) 和臍帶血MSC，已被證明對自身免疫性疾病引起的肝硬化患者安全且有益。我們之前的研究表明，輸注臍帶間充質(zhì)干細胞可顯著改善失代償期肝硬化和原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的肝功能，并提高慢加急性肝衰竭 (ACLF) 患者的生存率。然而，由于患者隊列規(guī)模相對較小且缺乏長期療效評估（基于預(yù)后和安全性），因此無法就這種治療方法在肝病中的安全性和有效性得出明確的結(jié)論。

為了解決這些問題，在我們的研究中，對臍帶間充質(zhì)干細胞輸注治療失代償性肝硬化患者的長期療效和安全性進行了75個月的觀察，這是迄今為止報道的最長的臍帶間充質(zhì)干細胞隨訪期。 MSC治療這種情況。這些發(fā)現(xiàn)有望為臍帶間充質(zhì)干細胞作為治療HBV相關(guān)失代償性肝硬化和其他終末期肝病患者的新型治療策略奠定基礎(chǔ)。

方法

在本次隨機對照研究，共有219例乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者參加，其中對照組111人，治療組108人。隨訪時間達到了75個月。

對患者進行了3次UC-MSC輸注：基線（0周）、4周和8周。在治療后第0、12、24和48周測試臨床參數(shù)。對于生存分析，隨訪延長至75個月。在整個研究過程中，所有參與者都接受了相同的常規(guī)治療。

結(jié)果

臍帶間充質(zhì)干細胞移植對長期生存的影響

在75個月的隨訪中，臍帶間充質(zhì)干細胞治療組和對照組的總生存率沒有顯著差異（圖2） a)。臨床數(shù)據(jù)結(jié)果表明，雖然臍帶間充質(zhì)干細胞治療可以顯著提高失代償期肝硬化患者的生存率。

aUC-MSC治療組和對照組的無病生存率。

b用于比較隨訪13個月前和13個月后（最多75個月）生存率的地標分析

臍帶間充質(zhì)干細胞移植輸注對肝功能的影響

為研究臍帶間充質(zhì)干細胞輸注對肝功能的影響，在首次臍帶間充質(zhì)干細胞輸注或常規(guī)藥物治療后48周內(nèi)監(jiān)測血清ALB、PTA、CHE和TBIL水平。臨床數(shù)據(jù)表明，臍帶間充質(zhì)干細胞治療可以減輕肝臟炎癥，明顯改善肝功能。

臍帶間充質(zhì)干細胞移植輸液的不良反應(yīng)和安全性

臍帶間充質(zhì)干細胞組的所有患者均能很好地耐受臍帶間充質(zhì)干細胞治療。未發(fā)現(xiàn)其他短期臨床不良反應(yīng)，包括過敏、皮疹或感染。

a UC-MSC治療組和對照組的HCC無事件發(fā)生率。

b用于比較8個月前和8-75個月隨訪期間生存率的地標分析

干細胞移植治療肝硬化的臨床研究進展

國內(nèi)外多家醫(yī)院及臨床機構(gòu)開展了大量干細胞干預(yù)肝臟疾病的臨床試驗。全球范圍內(nèi)在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫上登記的干細胞治療肝硬化項目有67項，其中在中國境內(nèi)開展的有33項，而33項中又有25項臨床試驗使用的是間充質(zhì)干細胞。

2012年-2020年期間有有7項經(jīng)衛(wèi)健委備案的干細胞治療肝硬化的臨床研究項目，均采用間充質(zhì)干細胞。這足以看出干細胞移植對肝硬化的良好效果，已獲得了我國的認可與支持。

2021年8月6日，臨床肝膽病雜志發(fā)布了《干細胞移植規(guī)范化治療肝硬化失代償?shù)膶＜夜沧R（2021）》。由中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會干細胞工程學(xué)組組織有關(guān)專家對干細胞移植規(guī)范化治療失代償期肝硬化進行論證，更新共識，以期對今后的干細胞移植治療失代償肝硬化的臨床工作提供參考和指導(dǎo)。

綜上所述，研究人員認為臍帶間充質(zhì)干細胞輸注安全、耐受性好，可提高HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者的生存期，有望在臨床推廣應(yīng)用，成為治療HBV相關(guān)肝硬化的新型治療策略。

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