杜克大學：臍帶干細胞治療成人缺血性中風的I期安全性研究

中風是導致死亡和長期殘疾的主要原因，影響著全世界六分之一的人。目前唯一可用的批準用于缺血性中風的藥物治療是組織纖溶酶原激活劑；然而，適合這種療法的患者相對較少。我們假設靜脈內 (IV) 輸注儲存的無關同種異體臍帶血 (UCB) 會??改善缺血性卒中患者的功能結局。

為了研究這一點，杜克大學神經學系進行了一項I期開放標簽試驗，以評估將非人類白細胞抗原 (HLA) 匹配、ABO 匹配、無關的同種異體UCB單次靜脈輸注到成年中風患者中的安全性和可行性。招募了10名急性大腦中動脈缺血性卒中參與者。UCB單位匹配血型抗原和種族但不匹配 HLA，并在中風后3-9天輸注。

成人缺血性腦卒中臍帶血輸注 (CoBIS) 1是一項I期、多中心、開放標簽、前瞻性臨床試驗，研究對10名曾經歷過缺血性腦卒中的成人進行單次同種異體臍帶血靜脈輸注的安全性和可行性。這項研究是在杜克大學和休斯頓衛理公會神經病學研究所進行的，UCB分別來自北卡羅來納州達勒姆的卡羅來納臍帶血庫或德克薩斯州休斯頓的MD安德森臍帶血庫。該研究得到了每個臨床站點和臍帶血庫當地機構審查委員會的批準，并在研究新藥 (IND) #16274 和www.ClinicalTrials.gov標識符NCT03004976下注冊。

最終臨床試驗的目的性

主要結果是安全性，由研究相關AE的發生率和在輸注后12個月期間經歷GVHD的參與者比例以及輸注后 3 個月腦部MRI檢測到的意外并發癥的頻率確定。次要終點是評估神經功能從基線到輸注后3個月的變化。

結果

安全

輸注后12個月的不良事件 (AE) 情況表明，這些中風患者對治療的耐受性良好，沒有與研究產品直接相關的嚴重AE。（見圖1和圖2）

根據嚴重程度、嚴重性和與研究治療的關系分類的AE。共報告了113起。

神經學結果

mRS是中風臨床試驗中使用最廣泛的臨床結果指標，用于衡量中風后個體日常活動的殘疾或依賴程度。我們使用 mRS 評分從基線（輸液）到輸液后3個月的平均變化作為研究的次要終點。研究參與者的中位mRS 在基線時為4.4±0.5（表2)。

三個月后，所有參與者的mRS相對于基線（輸注時間）至少提高了一個等級，平均mRS為2.8±0.9（范圍 1-3分），表明結果有所改善。50%的受試者在mRS中表現出1級改善，40%改善 2級，10%（1名患者）改善 3級。NIHSS用于測量基線時和卒中后3個月因卒中引起的損傷，同樣證明了從輸注??時間（平均11.2±1.6；范圍9-14）到3個月評估（平均5.3±2.2；范圍3- 9)，改善至少4分（平均5.9±1.4；范圍4–9）（表2)。

此外，使用BI量表從基線到3個月，所有參與者的日常生活活動均有所改善，表現為分數增加（平均52.0±24.7；范圍10-80）。與基線掃描相比，在輸注后3個月進行的MRI顯示中風的正常演變，梗塞體積、意外出血或其他安全問題沒有顯著增加。

討論

這項I期開放標簽研究調查了在成人缺血性中風后單次IV輸注庫存的、非HLA匹配的、無關的、人類的、同種異體臍帶血干細胞的安全性。在輸注后24小時以及 3、6和12個月評估安全性。輸注后12個月期間的AE評估表明，這些缺血性中風患者對UCB是安全且耐受性良好的。大多數 (54.8%) 的AE為輕度強度。在12個月的隨訪期間，任何參與者均未觀察到 GVHD 事件。總之，這些數據表明 UCB 在缺血性卒中患者中是安全且耐受性良好的。

對于卒中后恢復的時間進程或缺血性卒中與出血性卒中的恢復軌跡，文獻中并未達成共識。大多數缺血性中風患者會在中風后的前3個月內表現出最大程度的改善，第一個月的恢復率最高。恢復通常在中風后6個月達到平穩期，盡管功能改善可能會持續一年以上。

我們的 I 期研究結果表明，IV 輸注同種異體 UCB 在急性缺血性卒中后的患者中既安全又可行，并且可能在可用的再灌注策略的狹窄窗口之外提供替代療法。這項研究的幾個顯著局限性包括樣本量小和開放標簽、非隨機設計。因此，我們啟動了一項更大的2期隨機、安慰劑對照、雙盲試驗，以評估同種異體人臍帶血改善急性缺血性卒中患者功能結局的能力。

結論

該I期試驗表明，臍帶干細胞治療成人急性缺血性卒中是安全的、耐受性良好且可行的。此外，在輸注后 3 個月，所有參與者的功能結果均得到改善。

參考資料：Daniel T. Laskowitz, Ellen R. Bennett, Rebecca J. Durham, John J. Volpi, Jonathan R. Wiese, Michael Frankel, Elizabeth Shpall, Jeffry M. Wilson, Jesse Troy, Joanne Kurtzberg, Allogeneic Umbilical Cord Blood Infusion for Adults with Ischemic Stroke: Clinical Outcomes from a Phase I Safety Study,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 7, Issue 7, July 2018, Pages 521–529,?https://doi.org/10.1002/sctm.18-0008

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