干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎：選擇軟骨下還是關(guān)節(jié)內(nèi)注射？那種效果好？

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎是一種影響整個關(guān)節(jié)器官的復(fù)雜疾病。過去“軟骨中心論”主導(dǎo)了其病理認知與治療方向。但近年研究揭示，軟骨下骨的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)異常在OA發(fā)生發(fā)展中扮演著主動和關(guān)鍵的角色。骨髓病變作為軟骨下骨異常的核心表現(xiàn)，與疼痛密切相關(guān)，并能預(yù)測軟骨丟失和關(guān)節(jié)置換風險。

然而，當前主流非手術(shù)治療（如止痛藥、皮質(zhì)類固醇注射等）僅能緩解癥狀，無法修復(fù)結(jié)構(gòu)或改變疾病進程，且關(guān)節(jié)內(nèi)修復(fù)細胞功能衰退，形成了顯著的“治療缺口”。基于此，以骨髓濃縮液（BMAC）為代表的再生醫(yī)學(xué)策略，特別是將其靶向注射至軟骨下骨區(qū)域的新方法，為OA治療帶來了新的希望。

干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎：選擇軟骨下還是關(guān)節(jié)內(nèi)注射？那種效果好？

近期，《World J Stem Cells》雜志發(fā)表了一項“在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎治療中，單獨或聯(lián)合注射軟骨下骨髓來源的間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞，是否能顯著優(yōu)于關(guān)節(jié)內(nèi)注射療法？”的研究綜述^[1]。

該研究指出：針對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的治療，與單純的關(guān)節(jié)內(nèi)注射干細胞或安慰劑相比，單獨或聯(lián)合注射軟骨下骨髓濃縮液（BMAC）顯示出更優(yōu)的療效。數(shù)據(jù)顯示，接受軟骨下BMAC治療的患者在多項關(guān)鍵評分（如KOOS、KSS和WOMAC）上均獲得顯著且持久的改善，且聯(lián)合治療方案效果更佳。

影像學(xué)分析進一步證實，該療法能有效縮小骨髓水腫體積、促進軟骨保存，并在長達13年的隨訪中使80%的膝關(guān)節(jié)避免了全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，同時改善了關(guān)節(jié)的生物力學(xué)對線。研究結(jié)論強調(diào)，靶向軟骨下骨的BMAC療法不僅緩解癥狀，還可能通過干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎的潛在病理機制而具備疾病修飾潛力，這支持了將治療核心轉(zhuǎn)向軟骨下基質(zhì)、邁向全關(guān)節(jié)生物療法的范式轉(zhuǎn)變。

一、 研究范式轉(zhuǎn)變：從“軟骨中心論”到“全關(guān)節(jié)觀”

傳統(tǒng)上，膝骨關(guān)節(jié)炎被視為一種以關(guān)節(jié)軟骨進行性丟失為核心的退行性疾病。然而，近年來的研究證據(jù)促使這一認知發(fā)生了根本性轉(zhuǎn)變。研究發(fā)現(xiàn)，軟骨下骨（即軟骨下方的骨組織）的結(jié)構(gòu)性改變，包括骨硬化、囊腫形成以及在磁共振成像上表現(xiàn)為“骨髓水腫”的骨髓病變，常常先于或與軟骨退化同步發(fā)生。

這些變化并非關(guān)節(jié)退化的被動結(jié)果，而是主動參與了疾病的啟動與演進。因此，現(xiàn)代觀點將膝骨關(guān)節(jié)炎視為一個影響整個關(guān)節(jié)器官（包括軟骨、軟骨下骨、滑膜、韌帶等）的復(fù)雜病理過程，其中軟骨下骨的動態(tài)重塑扮演著關(guān)鍵驅(qū)動者的角色。

二、 核心驅(qū)動因素：軟骨下骨髓病變的病理作用

軟骨下骨髓病變被確認為膝骨關(guān)節(jié)炎進展的核心生物標志物和驅(qū)動器。這些病變本質(zhì)上是軟骨下骨因微損傷和異常應(yīng)力而產(chǎn)生的修復(fù)與炎癥反應(yīng)區(qū)域。

它們與患者的膝關(guān)節(jié)疼痛程度密切相關(guān)，并且是預(yù)測未來關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)惡化的最強指標之一：研究表明，BMLs的嚴重程度每增加一級，會導(dǎo)致鄰近的脛骨軟骨每年額外丟失1.14%的體積，并使患者在4年內(nèi)接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的風險顯著升高。

其致病機制包括：

• 1) 增加軟骨下骨內(nèi)壓，刺激傷害性神經(jīng)末梢引發(fā)疼痛；
• 2) 釋放大量促炎和軟骨分解代謝因子，破壞關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。由于BMLs極少自行消退，它們構(gòu)成了一個持續(xù)推動關(guān)節(jié)退化的病理“引擎”。

三、 治療現(xiàn)狀與困境：癥狀控制與修復(fù)缺失

當前膝骨關(guān)節(jié)炎的標準非手術(shù)治療方案在遏制疾病進展方面存在顯著局限性，主要聚焦于癥狀管理而非疾病修飾。常用方法如非甾體抗炎藥僅能緩解疼痛，長期使用有副作用且無修復(fù)作用；皮質(zhì)類固醇注射雖有短期鎮(zhèn)痛效果，但長期療效不優(yōu)于安慰劑，反復(fù)注射可能加速軟骨丟失；透明質(zhì)酸鈉注射的臨床獲益微小且存在爭議。即便基礎(chǔ)治療如運動與減重，其改善亦有限且無法逆轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)破壞。

與此同時，研究揭示在骨關(guān)節(jié)炎環(huán)境中，軟骨下骨髓中間充質(zhì)干細胞——負責組織修復(fù)的關(guān)鍵祖細胞——在數(shù)量和功能上均出現(xiàn)耗竭與衰退，導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)在修復(fù)能力嚴重受損。這一“治療缺口”與“修復(fù)缺陷”共同凸顯了對能夠真正干預(yù)疾病進程的療法的迫切需求。

四、 再生醫(yī)學(xué)新策略：靶向軟骨下的BMAC療法

骨髓抽吸濃縮物療法代表著一種旨在同時緩解癥狀并改變疾病進程的創(chuàng)新型再生策略。BMAC是通過濃縮患者自身骨髓而獲得的富含間充質(zhì)干細胞、血小板、生長因子和細胞因子的生物制劑。與傳統(tǒng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射相比，最新的治療策略強調(diào)將BMAC直接注射至軟骨下骨區(qū)域。這一靶向給藥的原理在于：

• 1) 直擊病灶：將再生因子直接遞送至骨髓病變和硬化區(qū)域，旨在從源頭修復(fù)骨微損傷、改善骨內(nèi)環(huán)境；
• 2) 優(yōu)化細胞存留：軟骨下骨微環(huán)境可能比關(guān)節(jié)腔更利于干細胞的定植與存活，避免被滑液快速清除；
• 3) 實現(xiàn)“全關(guān)節(jié)”治療：通過骨-軟骨交界處的生物溝通，作用于軟骨下骨的因子可向上擴散，對覆蓋其上的關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生有益影響。

我們旨在系統(tǒng)回顧骨髓濃縮液（BMAC）治療膝骨關(guān)節(jié)炎（OA）的人體臨床研究，尤其關(guān)注軟骨下注射療法。我們力求綜合現(xiàn)有證據(jù)，評估BMAC治療膝骨關(guān)節(jié)炎的安全性和有效性，并評價與傳統(tǒng)的關(guān)節(jié)內(nèi)注射相比，靶向軟骨下骨是否能帶來額外的臨床或結(jié)構(gòu)獲益。

通過分析文獻中的療效、影像學(xué)表現(xiàn)和機制研究，本綜述旨在闡明軟骨下注射BMAC的治療價值，并為其在膝骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

系統(tǒng)評價方法與結(jié)果

為綜合評估BMAC、特別是軟骨下注射療法治療膝OA的療效，我們遵循系統(tǒng)評價指南，對現(xiàn)有臨床研究進行了梳理。共納入五項研究（三項隨機對照試驗、兩項前瞻性隊列研究），總計298個膝關(guān)節(jié)。所有研究均采用標準化評分系統(tǒng)（如VAS、KOOS、WOMAC、KSS等）評估臨床結(jié)局。

研究納入流程圖見圖1（系統(tǒng)評價和Meta分析的首選報告條目）。納入的研究中，三項為隨機對照試驗（RCT），兩項為前瞻性隊列研究（見表1）。

結(jié)果顯示，與關(guān)節(jié)內(nèi)注射或安慰劑相比，軟骨下注射BMAC在功能評分、疼痛緩解和影像學(xué)表現(xiàn)方面均表現(xiàn)出更優(yōu)的改善。

近期多項研究持續(xù)證實，針對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，將骨髓濃縮液（BMAC）注射至軟骨下骨區(qū)域，其療效顯著優(yōu)于單純的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射或安慰劑。Silva等人（2022）的隨機對照試驗表明，聯(lián)合進行軟骨下及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射在6個月時的功能評分（如Tegner、WOMAC）改善優(yōu)于單純關(guān)節(jié)內(nèi)注射。類似地，Hernigou等人（2021）和Madrazo-Ibarra等人（2022）的研究也分別報告了軟骨下注射組在KSS評分和KOOS評分上獲得了更顯著的提升，后者顯示KOOS評分在12個月時從49.1提高到61.2。

這些治療的益處不僅體現(xiàn)在臨床癥狀的緩解上，更獲得了影像學(xué)證據(jù)的有力支持。多項研究的MRI分析一致發(fā)現(xiàn)，接受軟骨下BMAC注射的患者，其骨髓損傷（BMLs）體積顯著縮小（例如平均減少2.1cm3），并且軟骨組織得到了更好的保留。這提示該療法可能對關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)具有保護作用。

更重要的是，研究證據(jù)指向了該療法潛在的疾病修飾作用，即可能延緩骨關(guān)節(jié)炎的自然進展。Hernigou等人（2021）的長期隨訪顯示，治療兩年后KSS評分從57大幅提升至87.3，同時觀察到關(guān)節(jié)力線（髖-膝-踝角）得到矯正。Kon等人（2023）的研究也通過全器官MRI評分證實了結(jié)構(gòu)的改善。關(guān)鍵的是，這些結(jié)構(gòu)性改善與臨床功能的長期提升密切相關(guān)。

綜上所述，相較于傳統(tǒng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射，靶向軟骨下骨的BMAC療法在緩解疼痛、改善功能、逆轉(zhuǎn)骨髓水腫及保存軟骨方面展現(xiàn)出更優(yōu)且持久的綜合效果。所有研究均未報告重大安全問題。這些發(fā)現(xiàn)共同強化了一個觀點：針對軟骨下病理的生物療法能夠干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎的核心生物力學(xué)與生物學(xué)機制，支持了從單純對癥治療向“全關(guān)節(jié)”生物修復(fù)的范式轉(zhuǎn)變。

軟骨下注射對比關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射BMAC治療膝骨關(guān)節(jié)炎：優(yōu)勢證據(jù)、作用機制與臨床范式轉(zhuǎn)變

1、與傳統(tǒng)的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射相比，軟骨下注射BMAC的主要臨床證據(jù)和優(yōu)勢是什么？

最有力的直接證據(jù)來源于Hernigou等人設(shè)計的長期隨機對照試驗。該研究對60名雙側(cè)膝骨關(guān)節(jié)炎患者進行自身對照，一側(cè)膝關(guān)節(jié)接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)BMAC注射，對側(cè)接受影像引導(dǎo)下的軟骨下BMAC注射。經(jīng)過平均約15年的長期隨訪，結(jié)果明確顯示：接受軟骨下注射的膝關(guān)節(jié)在疼痛緩解、功能改善上更顯著，且需要接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）的時間顯著延遲，最終進行TKA的比例也顯著更低。

這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)表明，軟骨下注射可能具有真正的“疾病修飾”作用，即能改變疾病的結(jié)構(gòu)進展，而關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射主要提供癥狀緩解。其他支持性研究（如多中心試點研究）也報告了軟骨下注射能帶來持續(xù)2年以上的臨床獲益，并在MRI上觀察到骨髓水腫病變的顯著消退，這是單純關(guān)節(jié)腔內(nèi)治療通常無法實現(xiàn)的。

2. 從生物學(xué)和生物力學(xué)角度，為什么靶向軟骨下骨可能效果更優(yōu)？

這主要基于對骨關(guān)節(jié)炎核心病理的靶向干預(yù)，涉及生物力學(xué)加固和生物學(xué)調(diào)控雙重機制。

生物力學(xué)方面：骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨下骨常發(fā)生微骨折、硬化與水腫，破壞其“減震器”功能，導(dǎo)致軟骨承受異常應(yīng)力而加速磨損。將BMAC直接注射至該損傷區(qū)域，其中的成骨祖細胞和多種生長因子可直接刺激新骨形成、修復(fù)微損傷、強化骨結(jié)構(gòu)，從而“加固地基”，從力學(xué)根源上減輕對軟骨的破壞。

生物學(xué)方面：軟骨下骨是關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥和異常信號傳導(dǎo)的“熱點”。BMAC中的間充質(zhì)干細胞被輸送到此病理微環(huán)境后，通過強大的旁分泌作用，釋放抗炎因子和調(diào)節(jié)因子，直接對抗局部炎癥、抑制異常的骨重塑（如破骨細胞活性），并可能減少軟骨降解酶的產(chǎn)生。此外，軟骨下骨與軟骨之間存在微血管和通道的解剖連接，這使得從軟骨下“生物儲庫”中釋放的治療因子能更直接、持久地作用于上方的軟骨和整個關(guān)節(jié)，實現(xiàn)“由內(nèi)而外”的全關(guān)節(jié)調(diào)節(jié)，甚至能間接減輕滑膜炎。

3. 現(xiàn)有證據(jù)是否存在爭議或局限性？哪些因素可能導(dǎo)致研究結(jié)果不一致？

是的，證據(jù)存在異質(zhì)性和爭議。一項由Centeno等人進行的前瞻性病例匹配研究顯示，在晚期骨關(guān)節(jié)炎患者中，單純關(guān)節(jié)腔內(nèi)BMAC注射與關(guān)節(jié)腔內(nèi)聯(lián)合軟骨下注射兩組之間，患者報告的疼痛和功能結(jié)局未達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。這表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射本身具有明確療效，而軟骨下注射的“附加價值”在部分研究設(shè)計中可能較微妙，或需要更大樣本量才能顯現(xiàn)。

導(dǎo)致研究結(jié)果不一致的關(guān)鍵因素包括：

技術(shù)變異性大：各研究的BMAC制備方法（濃度、細胞活性）、注射技術(shù)（單點 vs. 多點、是否精準靶向骨髓病變、是否使用影像引導(dǎo)）以及注射劑量存在巨大差異。

患者選擇不同：研究納入的患者疾病階段迥異（從早期到晚期）。有觀點認為，軟骨下注射對于MRI上存在明顯骨髓水腫或骨病變的中晚期患者可能獲益更大，而對僅有早期軟骨病變者，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射或許已足夠。

結(jié)局評估不統(tǒng)一：使用的評分量表（KOOS、WOMAC等）和影像學(xué)評估方法（定性或定量）缺乏標準化，使得跨研究比較困難。

盡管如此，所有研究均未發(fā)現(xiàn)軟骨下注射劣于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，且高級別證據(jù)（如長期RCT）支持其在結(jié)構(gòu)改善和長期療效上的潛力。

4、這些發(fā)現(xiàn)對骨關(guān)節(jié)炎的治療理念和臨床實踐有何潛在影響？

這些發(fā)現(xiàn)可能推動骨關(guān)節(jié)炎治療從單純的癥狀管理向旨在修復(fù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和改變疾病進程的“全關(guān)節(jié)生物療法” 進行范式轉(zhuǎn)變。

疾病修飾潛力：軟骨下BMAC注射不僅能緩解癥狀，其帶來的骨髓水腫消退、軟骨體積增加（有研究顯示2年內(nèi)增加約2.4%），以及顯著延遲或避免關(guān)節(jié)置換（有隨訪13年的研究顯示80%的膝關(guān)節(jié)避免了TKA） 的結(jié)果，強烈提示其具有改變疾病自然病程的潛力。

治療靶點的重新定位：它強調(diào)軟骨下骨是骨關(guān)節(jié)炎治療的核心靶點之一，將疾病理解為涉及骨-軟骨交叉對話的“器官衰竭”，而非單純的軟骨磨損。

臨床實踐趨向聯(lián)合：鑒于兩種途徑各有優(yōu)勢且不互斥，聯(lián)合應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)和軟骨下注射的“雙途徑”策略，已成為許多臨床醫(yī)生旨在最大化患者療效的實踐選擇。未來，治療的成功將更依賴于根據(jù)患者具體的病理特征（如骨髓病變的存在與范圍）進行個體化、精準化的技術(shù)應(yīng)用，并亟需標準化治療方案以優(yōu)化和穩(wěn)定療效。

結(jié)論

長期隨訪對于評估軟骨下BMAC療法的真正價值至關(guān)重要，需觀察早期改善能否轉(zhuǎn)化為5年、10年后的持久療效，以及是否需要重復(fù)治療。若該療法能持續(xù)延長無TKA生存期并改善生活質(zhì)量，則可能預(yù)示著OA治療模式的根本轉(zhuǎn)變——從生物學(xué)層面干預(yù)這一傳統(tǒng)上被視為“軟骨問題”的疾病。

未來研究重點應(yīng)包括：開展樣本量超過200例的多中心RCT，以確定確切療效；采用標準化的BMAC制備與注射方案；進行至少5年的長期隨訪以評估安全性與疾病修飾潛力；開展與現(xiàn)有療法（如皮質(zhì)類固醇、透明質(zhì)酸）的頭對頭比較研究；以及探索預(yù)測性生物標志物，以識別最可能獲益的患者亞群，實現(xiàn)精準醫(yī)療。

參考資料：

[1]:Nallakumarasamy A, Shrivastava S, Rangarajan RV, Jeyaraman N, Devadas AG, Ramasubramanian S, Muthu S, Bapat A, Jeyaraman M. Does standalone/combined subchondral bone marrow-derived mesenchymal stem/stromal cell injection offer significantly better clinical benefit to intraarticular injection in knee osteoarthritis? World J Stem Cells 2025; 17(12): 112778 [PMID: 41480404 DOI: 10.4252/wjsc.v17.i12.112778]

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