干細胞治療阿爾茨海默病6個月后：認知功能、腦代謝與海馬體結(jié)構(gòu)的同步改善

阿爾茨海默病（AD）的特征是進行性認知功能下降、記憶力減退及日常生活能力喪失。盡管已有大量研究，目前仍缺乏能夠有效延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進程的治療手段。近年來，基于干細胞的療法因其再生潛能與病理調(diào)節(jié)能力而受到廣泛關(guān)注。其中，自體血液來源干細胞（ABSCs）因來源于患者自身，可避免免疫排斥風(fēng)險，在AD治療中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

為系統(tǒng)評估ABSCs聯(lián)合生長因子治療中重度AD的安全性、有效性及其潛在機制，本研究開展了一項前瞻性臨床探索，相關(guān)成果已在《Molecular Neurobiology》期刊上發(fā)表，標題為“自體血液來源干細胞聯(lián)合生長因子治療中重度阿爾茨海默病療效：一項臨床試驗”^[1]。

本研究提出以下假設(shè)：ABSCs與生長因子聯(lián)合應(yīng)用可通過激活PI3K/Akt和MAPK/ERK等關(guān)鍵信號通路，促進神經(jīng)元存活、增強突觸可塑性，從而改善認知功能并延緩疾病進展。同時，研究也全面評估了該療法在臨床應(yīng)用中可能遇到的不良事件、免疫反應(yīng)及其他潛在風(fēng)險，以驗證其安全性與可行性。

初步結(jié)果顯示：ABSCs聯(lián)合生長因子治療顯著改善了患者的認知功能，降低了腦內(nèi)淀粉樣斑塊負荷，并在神經(jīng)影像學(xué)中觀察到積極的結(jié)構(gòu)與代謝變化。與異體干細胞相比，自體干細胞治療進一步降低了免疫排斥風(fēng)險，安全性更高。此外，生長因子的協(xié)同使用有助于增強干細胞療效，與既往研究結(jié)論一致。本研究為ABSCs聯(lián)合生長因子治療中重度AD提供了初步的臨床證據(jù)，支持其具有值得深入探索的治療潛力。

方法與標準

本研究采用了一項嚴謹且多維度的方法，旨在系統(tǒng)評估自體干細胞聯(lián)合生長因子治療中重度阿爾茨海默病的療效與機制。具體方法可概括如下：

研究設(shè)計與實施：本研究為一項前瞻性、單中心、探索性隨機對照試驗。采用計算機生成的區(qū)組隨機化方法（區(qū)組大小為4）將合格受試者分組，并通過順序編號的密封不透明信封實現(xiàn)分配隱藏。盡管對患者和治療醫(yī)師未設(shè)盲（出于治療操作需要），但為最大程度減少測量偏倚，研究采用了評估者盲法，即所有進行認知評估、神經(jīng)影像判讀和實驗室分析的研究人員均對分組信息不知情。

研究對象與干預(yù)措施：納入年齡60–80歲、經(jīng)臨床及β-淀粉樣蛋白PET-CT確診的中重度AD患者。受試者隨機分為兩組：實驗組接受ABSCs聯(lián)合生長因子（BDNF、VEGF、IGF-1）靜脈輸注；對照組僅接受標準藥物治療。ABSCs取自患者外周血，經(jīng)密度梯度離心與流式細胞術(shù)鑒定后新鮮制備，于3小時內(nèi)回輸，不予體外擴增。生長因子按標準化劑量配制。全療程共進行3次輸注，每次間隔4周。

評估指標與數(shù)據(jù)分析

療效與機制評估采用多層面、縱向的設(shè)計：

• 臨床結(jié)局：主要使用簡易精神狀態(tài)檢查量表、臨床癡呆評定量表-總分和阿爾茨海默病評估量表-認知子量表，在基線、治療后3個月和6個月評估認知功能。

• 神經(jīng)影像學(xué)生物標志物：在基線和治療后6個月，通過淀粉樣蛋白PET-CT（量化Centiloid值）、氟代脫氧葡萄糖-PET（評估腦代謝）和磁共振成像（測量海馬體積）來評估大腦病理與結(jié)構(gòu)變化。

• 分子機制探索：通過酶聯(lián)免疫吸附測定檢測血漿炎癥因子水平；通過蛋白質(zhì)印跡法分析外周血單核細胞中PI3K/Akt、MAPK/ERK等信號通路關(guān)鍵蛋白的磷酸化與表達水平。

• 安全性監(jiān)測：全程記錄和分類不良事件，并定期進行實驗室檢查。

• 統(tǒng)計分析：采用描述性統(tǒng)計總結(jié)基線特征。主要使用配對t檢驗進行組內(nèi)前后比較，使用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗進行組間比較。對于縱向重復(fù)測量數(shù)據(jù)（如影像學(xué)和分子數(shù)據(jù)），采用線性混合效應(yīng)模型進行分析。

參與患者及其特征

本研究共納入38例中重度AD患者，隨機分配至實驗組（23例，接受ABSCs聯(lián)合生長因子治療）和對照組（15例，接受標準藥物治療）。兩組受試者的基線特征具有可比性，在年齡、性別、疾病嚴重程度和認知評分方面均無顯著差異（表1）。平均年齡72.3歲，女性占比60%，以中度AD為主。

兩組在年齡、性別、疾病嚴重程度及基線認知評分等方面均具可比性（p＞0.05）。所有受試者均完成全部治療及3個月、6個月隨訪，無脫落病例，數(shù)據(jù)完整性良好（圖1）。

對照組均接受穩(wěn)定的標準藥物治療（如乙酰膽堿酯酶抑制劑和/或美金剛），且在入組前至少12周及研究期間方案保持不變。研究者指出，盡管兩組基線嚴重程度經(jīng)調(diào)整后可比，但患者間仍存在一定異質(zhì)性，未來研究可采用分層隨機以提高組間同質(zhì)性。

ABSCs治療改善了阿爾茨海默病患者認知功能的具體表現(xiàn)

根據(jù)研究數(shù)據(jù)，ABSCs聯(lián)合生長因子治療對阿爾茨海默病患者的認知功能改善表現(xiàn)在以下三個方面，且改善具有統(tǒng)計顯著性和較大的效應(yīng)量：

第一，在整體認知狀態(tài)方面，治療顯著提升了患者的MMSE評分（圖2A）。實驗組患者的MMSE平均分在治療3個月后即顯著增加3.4分，并在6個月時進一步提升至比基線高4.1分。相比之下，對照組的分數(shù)在整個研究期間無顯著變化。兩組改善程度的差異具有很大的效應(yīng)量，且統(tǒng)計分析證實了治療與時間之間存在顯著的交互作用，表明認知提升是治療帶來的持續(xù)效果。

第二，在日常功能障礙方面，治療有效降低了標志病情嚴重的CDR-SOB評分（圖2B）。實驗組患者的CDR-SOB評分在治療后持續(xù)下降，至6個月時較基線顯著降低了0.9分，意味著日常功能有所改善。而對照組評分無顯著變化。此改善同樣具有中到大的效應(yīng)量，并得到統(tǒng)計模型的顯著支持，證實了治療對減緩功能衰退的有效性。

第三，在阿爾茨海默病核心認知癥狀方面，治療使專用的ADAS-Cog評分顯著下降（圖3）。實驗組患者的ADAS-Cog評分在6個月時較基線大幅下降了6.4分，顯示記憶、語言等核心認知領(lǐng)域得到改善。對照組同期評分則略有上升。兩組變化的差異同樣具有很大的效應(yīng)量，統(tǒng)計模型再次確認了治療隨時間的顯著益處，證明了其對延緩疾病特異性認知衰退的積極作用。

自體干細胞治療的阿爾茨海默病患者生長因子與生存信號通路活性增強

在ABSCs聯(lián)合生長因子治療阿爾茨海默病患者中，生長因子與生存信號通路活性增強的核心表現(xiàn)為關(guān)鍵神經(jīng)保護通路的顯著激活以及突觸相關(guān)蛋白的上調(diào)。

治療后6個月，實驗組患者外周血中磷酸化Akt（p-Akt）和磷酸化ERK（p-ERK）的水平較基線分別大幅提升32.1%和28.4%，表明PI3K/Akt和MAPK/ERK這兩條核心的細胞存活與神經(jīng)保護信號通路被有效激活（圖3A）。

與此同時，直接反映神經(jīng)可塑性與突觸功能的神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF以及突觸標志蛋白（突觸素和PSD95）的表達水平也同步顯著升高，共同證實了治療在分子層面強化了促生存與神經(jīng)修復(fù)的信號網(wǎng)絡(luò)（圖3B）。

此外，生存信號通路活性的增強伴隨著神經(jīng)炎癥環(huán)境的顯著改善，間接支持了其神經(jīng)保護效應(yīng)。實驗組中，代表星形膠質(zhì)細胞活化的GFAP蛋白表達被顯著抑制，同時促炎細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的血漿水平在治療后6個月分別下降23.6%± 8.7%、21.3%±6.4%和18.7%±7.1%。這種炎癥反應(yīng)的減輕與生存通路的激活、以及小膠質(zhì)細胞標志物Iba-1的下調(diào)趨勢相一致，整體勾勒出一個從分子信號到細胞環(huán)境全面轉(zhuǎn)向支持神經(jīng)元存活與功能的良性改變（圖4）。

ADSCs治療阿爾茨海默病患者的神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果

根據(jù)神經(jīng)影像學(xué)評估結(jié)果，自體干細胞治療對阿爾茨海默病患者的大腦產(chǎn)生了多層面的積極影響，具體表現(xiàn)如下：

淀粉樣蛋白負荷減輕：首先，在疾病核心病理層面，淀粉樣蛋白PET-CT掃描顯示治療顯著降低了大腦的淀粉樣斑塊負荷。治療后6個月，實驗組的平均Centiloid值較基線大幅下降了32.4單位，而對照組未見顯著變化。這表明治療可能直接干預(yù)了阿爾茨海默病的標志性病理進程，提示其具有潛在的疾病修飾作用（圖5A）。

腦代謝活動增強：其次，在大腦功能代謝層面，F(xiàn)DG-PET結(jié)果顯示關(guān)鍵腦區(qū)的葡萄糖代謝得到顯著增強。實驗組在海馬體和頂葉皮層等區(qū)域的標準化攝取值比率平均提升了14.6%，意味著神經(jīng)元活動和能量代謝獲得改善。相比之下，對照組的腦代謝水平則呈輕微下降趨勢（圖5B）。

海馬萎縮延緩：第三，在腦結(jié)構(gòu)保護層面，MRI掃描證實治療減輕了海馬體的萎縮速度。治療6個月后，實驗組海馬體積的萎縮率（平均減少4.3%）顯著低于對照組（7.9%）。這一結(jié)構(gòu)上的保護效應(yīng)為治療的神經(jīng)保護作用提供了直接的影像學(xué)證據(jù)（圖5C）。

最后，需要謹慎解讀的是，盡管觀察到的淀粉樣蛋白減少幅度遠超測量誤差和疾病自然進展速度，提示了積極的生物學(xué)效應(yīng)，但研究者指出，由于本研究是單中心探索性試驗，且缺乏多中心標準化的影像校準，目前的結(jié)果仍屬于初步發(fā)現(xiàn)。未來需要更大樣本、采用標準化流程的研究來驗證這些影像學(xué)改變的可靠性和可重復(fù)性。

安全性概況和不良事件

在本研究中，自體干細胞（ABSC）聯(lián)合生長因子療法的安全性良好，未報告嚴重不良事件（SAE）。觀察到的最常見副作用均為短暫性，包括干細胞輸注后的疲勞和低熱，這通常表明基于干細胞的干預(yù)措施安全且耐受性良好。

重要的是，未觀察到免疫排斥、腫瘤發(fā)生或其他嚴重并發(fā)癥的證據(jù)，進一步證實了基于ABSC的治療在阿爾茨海默病（AD）中的安全性。

本研究中使用的生長因子，以及已發(fā)表的在神經(jīng)退行性疾病或血管疾病中使用類似劑量生長因子的I/II期臨床試驗，均顯示出可接受的安全性，這為本探索性臨床試驗采用保守的給藥策略提供了理論依據(jù)。

討論與探討其詳情機制

本研究初步證實，ABSCs聯(lián)合生長因子治療可能通過神經(jīng)保護與癥狀改善雙重機制對中重度AD患者產(chǎn)生積極影響。治療不僅在認知功能、淀粉樣斑塊負荷及神經(jīng)影像指標上表現(xiàn)出顯著改善，還可調(diào)節(jié)與神經(jīng)保護、炎癥反應(yīng)相關(guān)的關(guān)鍵分子通路。

這些發(fā)現(xiàn)為長期以來缺乏有效疾病修飾治療的AD提供了一種新的潛在策略。以下將就機制、與近期研究的對比及未來方向展開探討。

自體干細胞聯(lián)合生長因子治療阿爾茨海默病的主要機制

自體干細胞（ABSC）聯(lián)合生長因子治療阿爾茨海默病的主要機制是一個多靶點協(xié)同作用的過程，可歸納為以下三個方面：

首先，治療的核心機制在于顯著激活了細胞內(nèi)的關(guān)鍵生存與神經(jīng)保護信號通路。研究證實，PI3K/Akt和MAPK/ERK這兩條對神經(jīng)元存活、抗凋亡及突觸可塑性至關(guān)重要的通路被強烈激活，表現(xiàn)為磷酸化Akt（p-Akt）和磷酸化ERK（p-ERK）水平顯著升高。這些通路的激活如同啟動了神經(jīng)元內(nèi)部的“生存程序”，直接對抗退行性病變，為后續(xù)的修復(fù)奠定分子基礎(chǔ)。

其次，治療通過上調(diào)關(guān)鍵神經(jīng)營養(yǎng)因子并增強突觸完整性，直接支持神經(jīng)修復(fù)與可塑性。被激活的通路進一步促進了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等的表達。這些因子分別發(fā)揮促進神經(jīng)元存活、支持海馬區(qū)神經(jīng)生長以及維護腦血管健康的作用。同時，突觸標志蛋白（如突觸素和PSD95）的上調(diào)，從結(jié)構(gòu)上證實了突觸功能的強化，這很可能是患者認知功能獲得改善的直接細胞基礎(chǔ)。

最后，治療發(fā)揮了強大的免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用，為大腦創(chuàng)造了有利的修復(fù)環(huán)境。阿爾茨海默病腦中過度活化的神經(jīng)炎癥會加速損傷。本研究顯示，治療后促炎細胞因子（如TNF-α、IL-6）水平顯著下降，同時活化星形膠質(zhì)細胞的標志物GFAP也明顯減少。這表明干細胞療法有效抑制了有害的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，減輕了炎癥對神經(jīng)元的持續(xù)攻擊，從而間接保護了腦組織。

綜上所述，該療法通過“激活生存信號-提供營養(yǎng)支持-抑制有害炎癥”三位一體的協(xié)同機制，共同減緩神經(jīng)變性、促進修復(fù)，最終實現(xiàn)了延緩疾病進展和改善認知功能的效果。

結(jié)論與展望

這項臨床試驗證實了將自體干細胞（ABSC）與生長因子聯(lián)合用于治療中重度阿爾茨海默病（AD）患者的療效。

該療法顯著改善了患者的認知功能，減少了淀粉樣斑塊負荷，并改善了神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果，表明這種新型療法不僅能夠緩解癥狀，還能改變潛在的疾病進程。關(guān)鍵分子通路，例如PI3K/Akt和MAPK/ERK通路，得到了有利的調(diào)節(jié)，從而促進了神經(jīng)元存活、神經(jīng)保護和神經(jīng)可塑性。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了該療法靶向神經(jīng)退行性疾病多種機制以實現(xiàn)全面治療獲益的潛力。

研究中未出現(xiàn)嚴重不良事件，提示該聯(lián)合方案耐受性良好，具備進一步臨床推廣的安全性基礎(chǔ)。未來需開展更大樣本、多中心、長期隨訪的隨機對照試驗，以驗證其持久療效與疾病修飾作用，并探索最佳治療時機、劑量及人群分層策略。

參考資料：[1]:Lee, W.J., Cho, K., Lee, D. et al. Therapeutic Efficacy of Autologous Blood-Derived Stem Cells with Growth Factors in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease: A Clinical Trial. Mol Neurobiol 63, 277 (2026). https://doi.org/10.1007/s12035-025-05583-0

免責(zé)說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請隨時聯(lián)系我。