背景：臨床需求與監管突破

急性移植物抗宿主病（aGVHD）是異基因造血干細胞移植后最具破壞性的并發癥之一。40%-60%患者對一線大劑量類固醇治療無響應，進展為類固醇難治性aGVHD（SR-aGVHD），傳統二線治療下超過80%的患者在確診后2年內死于多器官衰竭或感染。

這一臨床困境在過去數十年間始終是移植醫學領域亟待突破的治療瓶頸。2024至2025年間，全球監管領域迎來了一系列重大突破。

• 2024年12月：FDA批準全球首款骨髓MSC療法Ryoncil?用于兒科SR-aGVHD；
• 2025年1月：中國NMPA批準臍帶MSC產品艾米邁托賽?用于14歲以上消化道受累患者。

這兩項批準標志著間充質干細胞療法正式進入臨床新時代。

間充質干細胞療法的獨特價值在于其免疫調節與組織修復的雙重能力。與傳統的免疫抑制劑不同，間充質基質細胞具有主動歸巢至炎癥部位、調節多種免疫細胞功能（如抑制效應T細胞活化、促進調節性T細胞形成）以及分泌多種修復因子的特性。

更關鍵的是，MSC低表達主要組織相容性復合體Ⅱ類分子，使其能夠作為“現貨型”同種異體產品使用，無需進行供受體匹配，這為急性GVHD這類需要快速干預的危重病癥提供了理想的治療窗口。但間充質干細胞治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病的臨床安全性和有效性，始終是醫學界和患者最關心的兩大問題。

移植物抗宿主病新藥獲批：兩款新藥療效與安全性如何？650例數據證明顯著提升緩解率

近日，知名干細胞期刊雜志《Stem Cell Reviews and Reports》刊發了一篇“間充質基質細胞治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病的療效和安全性：隨機對照試驗的最新薈萃分析”的文獻綜述[1]。

MSC療法顯著提高了總有效率（ORR）和完全緩解（CR），尤其對于III-IV級急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者以及伴有腸道和皮膚病變的患者。總生存期 (OS)、AE或SAE均未顯著改善。此外，MSCs在改善SR-aGVHD的短期臨床療效方面表現出顯著效果，且不會增加不良事件，尤其是在重癥和多器官疾病患者中。

研究方法與研究特征

方法：這項更新的薈萃分析是根據《系統綜述和薈萃分析的優選報告項目》(PRISMA) 2020指南進行的。在開始綜述之前，已制定了一份方案，詳細說明了研究目標、納入標準和分析程序。

這項薈萃分析旨在更新和匯總來自隨機對照試驗 (RCT) 的證據，這些試驗評估了間充質基質細胞 (MSC) 作為類固醇難治性急性移植物抗宿主病 (SR-aGVHD) 患者二線治療的效果。

文獻檢索：PRISMA圖表（圖1）概述了選擇和檢索研究的過程。初步檢索后，我們獲得了902篇文章。未通過其他資源找到其他文章。刪除重復項后，我們選擇了870篇文章進行標題和摘要篩選。排除了802篇不相關的文章。隨后，我們對剩余的68篇文章進行了全面審查，并排除了64項研究，因為它們不符合納入標準。最終，我們共納入了4篇文章進行薈萃分析 。

研究特征：所有納入研究均為隨機對照試驗。共納入650名患者，其中干預組361名，對照組283名。參與者平均年齡為39.1歲。干預組男性參與者占59.5%，對照組男性參與者占54.6%。

研究在中國、美國、加拿大、澳大利亞、德國、意大利、西班牙和英國進行。詳細基線特征見表1和表2。

治療后總體緩解率、完全緩解率、總生存周期以及主要體征和癥狀改善效果如何？

主要評估指標包括第28天或第56天的總體緩解率 (ORR)、完全緩解率 (CR) 和總生存期 (OS)。ORR定義為達到完全或部分緩解的患者比例，具體定義見每項研究。CR是指aGVHD的所有體征和癥狀完全消退，且無需額外免疫抑制治療。OS的測量時間為從開始MSC治療到因任何原因死亡。

總體緩解率（ORR）及II-IV級GVHD發生率相關結果：在納入的4項研究中，關于總體緩解率（ORR），研究間無顯著異質性，結果顯示MSC組與安慰劑組差異有統計學意義，且MSC組ORR較低，提示間充質干細胞可顯著降低GVHD發生率；對于II-IV級GVHD發生率，4項試驗涉及522例患者，研究間異質性較低，但兩組差異無統計學意義。

III-IV級GVHD發作相關結果：此外，4項研究均報告了III-IV級GVHD發作，共納入484例患者，研究間無統計學意義的異質性，結果顯示兩組差異有統計學意義，提示間充質干細胞治療較標準治療可提高GVHD的總體有效率（ORR）（圖2）。

基于納入研究的Meta分析結果：在腸道aGVHD方面（514例患者），間充質干細胞（MSC）干預組的發生率顯著低于對照組，表明MSC可降低腸道GVHD風險（圖3）；對于肝臟aGVHD（310例患者）（圖4），兩組發生率無統計學差異；而在皮膚aGVHD方面（485例患者），MSC組發生率同樣顯著低于常規治療組，提示MSC對皮膚GVHD具有保護作用（圖5）。

圖4：肝臟aGVHD森林圖

治療后，安全性如何？部分緩解 (PR) 率、持久完全緩解 (DCR)、無失敗生存期 (FFS)改善效果如何？

次要結局指標包括部分緩解 (PR) 率、持久完全緩解 (DCR)、無失敗生存期 (FFS)、無病生存期 (DFS)、慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 發生率、非復發死亡率 (NRM) 以及原發疾病復發。安全性結局指標包括不良事件 (AE)、嚴重不良事件 (SAE)、輸注相關毒性、感染、血液學毒性和異位組織形成的發生率。

一、安全性結果

總體不良事件：基于403例患者的數據（3項研究），MSC組與對照組的總不良事件發生率無顯著差異（圖6）。

嚴重不良事件（SAE）：在520例患者中（3項研究），發生≥1項SAE的比例無組間差異（圖7）。

特定風險警示：累及≥2個器官的急性GVHD在MSC組發生率顯著更高，提示MSC可能增加多器官GVHD風險（圖8）。

結論：MSC治療在整體安全性（不良事件、SAE）上與標準療法相當，但需警惕多器官GVHD風險升高。

二、療效指標改善效果

部分緩解率（PR）：涉及406例患者（3項研究），MSC組與對照組無統計學差異（RR=0.73, 95%CI=0.43-1.25, P=0.25）（圖9）。

完全緩解率（CR）：在472例患者中（3項研究），MSC組CR率顯著優于對照組（RR=1.60, 95%CI=1.35-1.90, P<0.00001）（圖10）。

持久完全緩解（DCR）與無失敗生存期（FFS）：總生存期（OS）無獲益（RR=1.05, P=0.52）（圖11），提示緩解率提升未轉化為生存改善。CR率雖顯著提高，但缺乏對緩解持久性的評估（如DCR）。

結論：MSC可顯著提升完全緩解率，但未改善部分緩解率，且缺乏DCR、FFS及生存獲益證據。

總結與未來展望

間充質基質細胞治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病的結果顯示：間充質干細胞治療能顯著提升總體緩解率（ORR）和完全緩解率（CR），并降低腸道/皮膚GVHD風險。然而，與既往研究一致，未觀察到總生存期（OS）獲益，且不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）發生率與對照組無差異，表明MSC可能僅改變疾病活動性而非最終生存結局。

基于上述發現，研究強調未來需優先解決三大關鍵問題以優化療效：

• 制定標準化MSC治療方案：統一劑量、細胞來源（如骨髓/臍帶）及給藥方案，減少研究異質性；
• 開展與新興療法的直接對比：如蘆可替尼或IL-2R拮抗劑，以明確MSC的相對價值（當前試驗缺乏此類比較）；
• 延長隨訪期評估長期影響：鑒于生存獲益缺失（RR=1.05, P=0.52），需追蹤療效持久性與OS動態。

進一步呼吁設計更精準的大規模RCT，重點關注分層分析與安全性評估：

• 依據患者特征（年齡、aGVHD分級）進行亞組分析，識別潛在獲益人群；

• 系統監測輸注相關毒性及感染等未充分報告的安全指標；

正在進行的比較MSC與現有最佳療法的試驗有望進一步闡明MSC作為輔助治療的作用（尤其在提高重癥患者緩解率方面），從而為SR-aGVHD的臨床管理提供更可靠的依據。

參考資料：[1]:Khan, I., Rehman, U., Aslam, F. et al. Efficacy and Safety of Mesenchymal Stromal Cells for Steroid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease: An Updated Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Stem Cell Rev and Rep (2025). https://doi.org/10.1007/s12015-025-10947-z

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