干細胞終結炎癥性腸病？8大問題解答揭秘細胞療法如何改寫治療規則

近年來，細胞療法為炎癥性腸病（IBD）患者提供了突破性治療方向，其核心機制在于通過免疫調節與組織修復雙重作用重建腸道穩態。間充質干細胞（MSC） 作為主流策略，通過分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β）抑制Th1/Th17細胞過度活化，促進調節性T細胞（Treg）分化，并修復受損黏膜屏障。

中國在此領域進展顯著，2018年至今已有3款干細胞新藥（臍帶/脂肪源MSC）獲藥監局批準。

然而，細胞療法的規模化生產、長期安全性及成本控制（單療程約30-50萬元）仍是挑戰。未來需優化歸巢技術（如CCR9修飾提升靶向性）、開發緩釋載體（如3D打印微球），并探索聯合療法（如與生物制劑聯用），以推動細胞療法成為IBD個體化治療的新支柱。

本文旨在通過解答8大問題闡述細胞療法在炎癥性腸病領域的機制探索、臨床轉化及未解難題，為未來研究提供方向性見解^[1]。

01、為何業界開始關注用細胞療法治療炎癥性腸病患者？

細胞療法在炎癥性腸病領域引發關注的核心原因在于突破了傳統藥物開發的根本局限。長期以來，單一分子或蛋白質的遞送難題制約著治療效果——如何精準遞送活性物質至病灶部位始終是研發瓶頸。而自然界進化數億年的活細胞天然具備雙重優勢：既能動態合成關鍵生物分子調控疾病進程（如抑制炎癥或促進愈合），又自帶”歸巢本能”實現精準靶向遞送。

于是新挑戰轉變為：如何識別維持有益或有害作用的特定細胞類型？

如何富集這些細胞？直到某天我們突然頓悟：或許細胞自身就能成為治療載體。這徹底顛覆了疾病治療的認知框架。

這一認知顛覆催生了治療范式革新：細胞本身成為治療載體后，不僅能替代昂貴的體外生物合成，更可同時調控多重分子通路（如免疫抑制與黏膜修復協同作用）。相較于實驗室人工合成的模擬物質，細胞療法直接利用患者體內天然存在的功能性細胞，通過駕馭細胞自身生物學機制，實現對復雜疾病網絡的系統性干預，為炎癥性腸病提供了前所未有的多靶點治療可能。

02、目前針對炎癥性腸病的細胞療法研究聚焦于哪些細胞類型？

答：克羅恩病領域已應用多種細胞療法。最廣為人知的是間充質細胞療法，其中多數產品屬于同種異體療法（即使用他人細胞），而自體療法則采用患者自身細胞。同種異體間充質療法已開展II/III期研究，旨在作為黏膜修復療法或瘺管型病變治療方案。該類療法雖已在歐洲上市，但尚未進入國際市場。

一、間充質干細胞（MSCs）為核心，同種異體與自體方案并行

研究最集中的是間充質干細胞（MSCs），尤其是脂肪源性（ADSCs）和骨髓源性細胞。多數進展集中在同種異體療法（如歐盟已批準的Alofisel），通過局部注射修復瘺管，臨床緩解率達59.2%（52周），優于傳統療法。

但III期結果存在矛盾：部分因細胞歸巢能力不足或免疫排斥（異體細胞被清除），療效依賴細胞死亡后釋放的生長因子。自體MSCs因避免排斥風險被重新探索，但受限于患者脂肪組織獲取難度。

二、造血干細胞移植（HSCT）針對難治性患者，但應用受限

造血干細胞（HSCs） 是另一重點，主要用于重度難治性克羅恩病。通過大劑量化療清除異常免疫細胞后，回輸自體HSCs重建健康免疫系統，旨在實現長期緩解。但此類療法風險高（如感染），目前僅限特定人群，歐美正推進其安全性和適應癥優化研究。

當前主要細胞療法類型及研究進展

細胞類型	研究階段	優勢	主要挑戰	代表療法/進展
同種異體MSCs	臨床III期/已上市（歐洲）	無需患者自體細胞，可規模化生產	免疫排斥、歸巢能力不足	Alofisel（脂肪源干細胞）
自體MSCs	臨床II-III期	無免疫排斥風險	患者脂肪組織獲取受限	局部注射治療肛周瘺
造血干細胞	臨床II-III期	重建免疫系統，潛在長期緩解	高感染風險，適用人群有限	難治性CD患者移植
調節性T細胞	早期研究	精準免疫調節	亞型篩選復雜	歐美早期臨床試驗

三、新興療法拓展靶點：調節性T細胞與CAR-T技術

為提升精準性，研究向調節性T細胞（Tregs） 和CAR-T細胞延伸：

• Tregs療法：通過調節免疫應答抑制炎癥，歐美進入早期試驗，探索不同亞型對潰瘍性結腸炎的作用；
• CAR-T細胞：借鑒腫瘤治療，改造T細胞靶向異常B細胞（如CD19/BCMA）或髓系細胞，嘗試重塑免疫平衡，但仍處實驗室階段。

四、未來方向：通用型細胞開發與精準功能優化

當前研究從“初始熱潮”轉向理性設計：

• 第二代同種異體細胞：改造細胞避免免疫清除（如基因編輯HLA），并強化其歸巢與定植能力，而非僅作為因子載體；
• 亞型精細化篩選：區分MSCs或Tregs的功能亞群，結合基質材料提升局部滯留率；
• 個體化給藥策略：根據患者免疫狀態匹配細胞類型（如難治瘺管用MSCs，免疫異常用HSCT）。

未來5–10年，隨著這些策略落地，IBD治療有望從全局免疫抑制轉向病灶特異性修復。

3、細胞療法如何確定給藥劑量？

答：這種治療方式顛覆了傳統給藥理念。我們不再局限于藥代動力學層面（即組織內藥物濃度），轉而關注活細胞數量、細胞在靶組織的持續存在能力及局部微環境調控能力。對于細胞療法，劑量設計的核心在于確保足量活性細胞抵達目標組織。

即便在同種異體療法中無法直接測量”定植”等指標，仍需確保劑量足以實現預期療效。當療法旨在促進組織愈合或清除致病細胞群時，個體化給藥將成為必然趨勢——這需要大量伴隨診斷技術來監測細胞行為、存活狀態及靶向準確性。

癌癥治療領域已提供借鑒：患者復發時，可通過重復給藥或輔助細胞輸注來增強療效，劑量調整取決于新細胞在骨髓等部位的定植能力及穩態建立情況。

隨著技術演進，細胞療法的給藥理念將走向高度個體化。這遠非傳統藥物維持特定濃度那般簡單，而需構建復雜體系確保細胞精準歸巢并發揮設計功能。

4、細胞療法的給藥途徑有哪些研究進展？

答：一是間接全身給藥——將細胞注入循環系統。例如造血干細胞移植時，采集的干細胞經靜脈回輸。這些細胞天生具備”歸巢分子”，能自主返回骨髓”定居”并發揮治療功能。但需注意：某些細胞療法可能缺乏此類定向遷移機制，無法在全身給藥后精準歸巢。

另一些企業則探索局部給藥方案，即向靶組織直接注射細胞。這種組織定向給藥策略甚至延伸至活體生物制劑（以細菌為治療載體）：雖然多數情況下旨在將微生物遞送至腸道特定部位，但已有研究嘗試將細菌直接注射至目標組織發揮作用。

在間充質干細胞療法中，針對瘺管治療采用局部注射：先對瘺管清創創造利于細胞定植的微環境，再行注射。該過程不僅涉及給藥部位預處理，還需將細胞搭載于適宜基質材料中。企業正著力研發新型基質以提升組織再生與細胞定植效率——這才是細胞療法的本質功能。

5、歷年來干細胞治療炎癥性腸病的研究進展

難治性肛周瘺克羅恩病（CD）

2024年，由法國馬賽大學醫學院牽頭聯合多國研究團隊，剛剛發表在國際權威雜志《Stem Cell Research&Therapy》一項系統綜述及薈萃分析研究，納入截至2023年12月的25項臨床試驗，涵蓋596名難治性肛周瘺患者，全面對比脂肪干細胞與骨髓干細胞療法的長期效果。治療炎癥性腸病的方法有哪些？現干細胞治療積累的成果為其指明新方向

結果表明：目前已有多種基于間充質干細胞的療法正在開發或已投入使用。這些療法對治療CD中的難治性和/或復雜性會陰瘺有效，并可實現綜合緩解。最佳療效通常在治療6個月后達到。ASC和BMSC療法之間尚未證實存在優勢。

潰瘍性結腸炎（UC）系統治療

2025年1月15日，經國家衛生健康委審批，桂林醫學院附屬醫院正式獲批成為廣西首家干細胞臨床研究備案機構，獲得開展干細胞臨床研究的資質。

醫院消化病院消化內科主任李濱教授為主要研究者的“人臍帶間充質干細胞注射液治療中、重度活動期潰瘍性結腸炎患者安全性和初步有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究”也成功完成了干細胞臨床研究項目備案。這是廣西首個完成備案的干細胞臨床研究項目。

2010年，青島大學附屬醫院開展臍帶間充質干細胞治療中重度潰瘍性結腸炎的長期有效性研究。研究結果顯示，臍帶間充質干細胞治療后的近期有效率達到87.5%。該成果在《Experimental andTherapeutic Medicine》上刊登。

這篇論文表明：臍帶間充質干細胞治療中重度潰瘍性結腸炎是一種有效的治療方法，并且具有較好的安全性和耐受性。雖然需要進一步的臨床研究驗證其療效，但是這種干細胞治療方法具有廣泛的應用前景，有望成為未來治療腸道疾病的一種新方法。

6、細胞療法在實現炎癥性腸病長期緩解方面有何潛力？

答：這觸及”治愈”概念的核心，其潛力在于：植入的健康細胞可獨立于誘發疾病的病理生理環境發揮作用。其細胞療法在治療炎癥性腸病長期緩解方面可通過三方面：

一、突破性治愈潛力：重塑細胞命運軌跡

細胞療法的核心價值在于觸及“治愈”本質——通過植入健康細胞或基因修正的細胞（如同種異體細胞/修復遺傳缺陷的自體細胞），使其獨立于誘發IBD的病理環境發揮作用。這種干預能徹底改變疾病相關的細胞群體命運，例如：

• 遺傳修正：采集患者細胞后修復致病突變（如NOD2基因），回輸后重建健康細胞群；
• 免疫重置：通過造血干細胞移植清除異常免疫記憶，恢復免疫穩態。
  這為從根源阻斷疾病進展提供了可能。

二、雙路徑實現持久緩解：預防與逆轉并行

針對IBD長期緩解存在兩大科學路徑：

• 預防性干預：消除遺傳與環境風險因素（如改造易感基因），阻止疾病發生；
• 狀態逆轉：清除細胞在IBD中的?“異常記憶”（如過度炎癥反應），將其重置至疾病前狀態。
  

當前重點在于解析細胞獲得”不良行為”的機制（如表觀遺傳改變），并通過細胞療法富集未受影響的健康細胞群體。即便無法完全治愈，也可能實現>5年的無藥緩解期。

三、技術演進方向：長效性與精準性突破

未來突破需解決三大關鍵問題：

• 長效維持機制：設計具備自我更新能力的植入細胞（如改造干細胞），避免反復輸注；
• 精準靶向重置：開發伴隨診斷技術，動態監測細胞行為（如CAR-T對異常B細胞的清除效果）；
• 體內外協同策略：結合基因編輯（體外修正細胞）與小分子藥物（體內微環境調控），提升”細胞矯正”效率。
  

目標是通過單次或有限療程實現終身緩解，推動IBD治療從癥狀控制轉向根本性逆轉。

7、使用細胞療法治療炎癥性腸病是否存在安全隱患？

答：對于涉及植入外來細胞或經工程化改造使其快速增殖的細胞療法，我們始終擔憂細胞過度增殖可能導致癌癥等風險。但總體而言，在克羅恩病臨床試驗中，這種風險僅停留在理論層面，尚未證實具有顯著臨床意義。需強調的是，風險程度因療法而異。例如CAR-T細胞療法需先進行化療為細胞增殖騰出空間，這本身就會產生系列風險。

細胞療法的風險演變可能類似生物制劑早期階段——當時人們因同屬抗體藥物而預設了相似風險。

未來我們終將認識到：不同細胞療法風險各異，主要取決于其設計功能。譬如細胞需長期定植體內還是短期存留（約1-2周后隨體液自然排出），其風險特征截然不同。

另一理論風險（尤其對異體產品）在于：患者可能接觸從未遇見的免疫抗原。若存在特定蛋白錯配，這些細胞可能意外誘發免疫應答反應。這在CAR-T細胞療法等特定治療中已有觀察案例，需根據個體情況密切監測。

8、該領域下一步最關鍵的研究方向是什么？

答：關鍵步驟包括：首先持續完善醫療機構的細胞療法輸注基礎設施體系，同時開展精準的轉化醫學研究以驗證細胞是否按設計功能發揮作用并準確抵達靶向部位。這些基礎工作將推動重大進展。此外，確保在特定疾病患者中開展早期研究至關重要。

當前對細胞療法的認知往往存在疾病間不可遷移性——例如細胞在健康人群與克羅恩病患者體內的作用機制可能存在本質差異。盡管健康志愿者早期研究仍有價值，但唯有在長期治療的目標人群（炎癥性腸病患者）中開展研究，才能深入揭示該疾病的病理生理學機制。

主要參考資料：

[1]Cohen LJ. Insights Into Cell Therapies for Patients With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology & Hepatology. 2025 May;21(5):311-314. PMID: 40416917; PMCID: PMC12100522.

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