慢性缺血性皮質下中風（Chronic Ischemic Subcortical Stroke, ISS）是一種由長期腦供血不足導致的神經退行性疾病，患者常伴隨不可逆的運動功能障礙、認知衰退及生活質量下降。盡管傳統治療手段（如溶栓、康復訓練）在急性期有一定效果，但對慢性期神經修復的局限性顯著，亟需探索突破性療法。

全球首例胚胎神經干細胞治療缺血性中風人體試驗成功：患者運動功能顯著恢復

近年來，干細胞技術憑借其再生與修復潛力成為研究熱點，其中神經干細胞（Neural Stem Cells, NSCs）因直接分化為神經元和膠質細胞的能力，被視為重建受損神經網絡的理想候選方法。

背景與現狀

全球范圍內，中風是第二大死亡原因，慢性ISS患者因神經元不可逆損傷面臨終身殘疾風險。除了迷走神經刺激，目前尚無任何療法可恢復慢性中風患者的功能。之前幾項間充質干細胞（MSCs）等療法已在臨床試驗中展現出安全性及功能改善潛力，但尚未進一步發展。

研究意義與目標

近日，美國加州再生醫學研究所（CIRM）進行了一項運用NR1（一種特定神經干細胞系）的臨床研究聚焦慢性ISS患者的安全性與耐受性的臨床研究^[1]，旨在填補神經干細胞在慢性期治療中的證據空白。前期試驗提示，干細胞旁分泌效應（如釋放神經營養因子）可能通過抗炎、抗氧化及血腦屏障保護間接促進修復，而NR1的直接神經分化特性或能更精準靶向病灶。

本研究首次利用胚胎源性神經干細胞 (NR1) 進行腦內移植治療慢性缺血性中風的1/2a期人體研究 (NCT04631406)，旨在在12個月內評估 NR1腦內移植對慢性中風患者的安全性和有效性為后續療效驗證奠定基礎，同時回應學界對NSCs臨床可行性的核心關切。

方法：納入標準18-75歲；缺血性皮層下MCA中風后6-60個月；mRS。 受試者接受神經干細胞移植，劑量分別為250萬（2.5M）、500萬（5M）、1000萬（10M）或2000萬（20M）個細胞。

詳細描述：評估在受傷后某一時間點向患有或不患有皮質中風的慢性 ISS患者腦內注射劑量遞增的NR1的安全性和耐受性。

納入標準：

• 年齡18-75歲
• 中風后6至60個月內有大腦中動脈和/或豆紋動脈缺血性皮質下卒中病史
• 受試者理解并提供書面知情同意的能力
• 愿意在移植前2天和移植后2個月服用他克莫司 (Prograf)

排除標準：

• 經MRI測量，中風病灶小于1立方厘米或大于100立方厘米
• 指標性中風是1歲以下的腔隙性梗塞
• 任何重大神經系統疾病的病史或存在情況
• 除基底細胞癌或鱗狀細胞皮膚癌之外的其他活動性癌癥病史
• 癲癇病史
• 懷孕或哺乳

主要結局指標：

• 安全性：0-12個月內不良事件發生率；
• 有效性：12個月時總Fugl-Meyer運動功能評分（FMMS，滿分100）較基線的變化（改善≥10分視為“具有臨床意義”）。

次要結局指標：

• 上肢FMMS（UE FMMS）、下肢FMMS（LE FMMS）；
• 步速測試（Gait Speed test）；
• 巴氏指數（Barthel Index, BI）；
• 美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）；
• 影像學評估：磁共振液體衰減反轉恢復（MR FLAIR）、靜息態功能磁共振（Resting State fMRI）、[18F]氟代脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（[18F]FDG PET）。

NR1神經干細胞治療缺血性中風的臨床結果

結果：18例患者接受移植治療。不良事件包括頭痛、基線表達性失語癥加重及無癥狀性慢性硬膜下積液，均自行緩解。

在隨訪≥3個月的17例患者中，所有患者總Fugl-Meyer運動功能評分（FMMS）均有所改善，其中11例（64.7%）達到總FMMS“具有臨床意義”的恢復標準（改善≥10分）。

12個月時功能改善：

• 總FMMS：平均提升12.1±1.8分（p=0.00002）；
• 上肢FMMS（UE FMMS）：平均提升7.4±1.6分（p=0.00057）；
• 下肢FMMS（LE FMMS）：平均提升4.7±0.5分（p=0.0000009）；
• 巴氏指數（BI）：平均提升7.7±2.5分；
• 美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）：評分改善1.77±0.47分；
• 步速：顯著提升。

影像學發現：

• MR FLAIR信號變化：14/18例患者在第7天出現運動前區皮層短暫性FLAIR高信號，2個月后完全消退，且該信號變化與持續神經功能恢復高度相關（r=0.89, p<0.001）；
• 靜息態功能磁共振（fMRI）：患側及對側感覺運動網絡腦功能連接性增強；
• [18F]FDG PET代謝活性：患側運動皮層及對側小腦代謝活動顯著增加。

NR1神經干細胞治療缺血性中風的機制

NR1神經干細胞的擬議治療作用機制是分泌一些因子，增強中風后大腦自身的自愈能力，包括產生新血管來替代那些無法修復的損傷，并調節免疫系統。

結論：慢性中風患者接受NR1細胞內移植似乎安全且耐受性良好。結果表明，大多數患者在移植后1個月開始運動功能改善，并在移植后12個月達到具有臨床意義的恢復。UE FMMS改善效果優于迷走神經刺激效果。

參考資料：

[1]:https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/str.56.suppl_1.26

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