2025年1月3日，北京大學、昌平國家實驗室鄧宏魁課題組與北京大學關景洋課題組合作在國際知名學術期刊《Nature》上發表了題為“A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells”的最新研究成果。

這項研究不僅揭示了化學重編程體系中的關鍵表觀遺傳障礙，還進一步優化了快速化學重編程體系，實現了最短10天即可將人成體細胞誘導為多能干細胞的目標，標志著化學重編程技術的重大進展。

什么是多能干細胞

多能干細胞具有無限自我更新和分化為生物體所有功能細胞類型的能力，是再生醫學領域最關鍵的“種子細胞”。

在治療方面，多能干細胞有望用于治療多種疾病，如神經退行性疾病（通過分化為神經元來替代受損的神經細胞）、血液疾病（分化為血細胞）等。

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我國干細胞技術又迎新突破：10天從體細胞到多能干細胞，1型糖尿病治愈提速，更多復雜疾病有望被治愈

如何在體外誘導獲得人多能干細胞一直是生命科學領域的重要問題。化學重編程技術利用化學小分子組合有效調控細胞命運，可以逆轉已分化的體細胞為多能干細胞，為人多能干細胞的制備提供了全新的策略。

01.化學重編程技術的優勢

相較于傳統過表達轉錄因子的重編程策略，化學重編程技術具有突出的優勢。化學小分子可以通過直接靶向信號通路和表觀遺傳因子，以更簡單、靈活、可控的方式調控細胞命運，同時還可有效規避傳統轉基因策略潛在的安全風險。

此外，化學小分子還具有易于大規模合成和標準化生產等優點。化學重編程技術為進一步實現再生醫學個性化臨床應用提供更多可能性。

02.鄧宏魁教授團隊的研究歷程

鄧宏魁教授團隊多年來一直致力于化學重編程調控細胞命運的研究。

• 2013年，該團隊首次報道僅使用化學小分子將小鼠體細胞重編程為多能干細胞，開創了一條全新的體細胞重編程路徑。
• 2022年，該團隊首次建立了利用化學小分子誘導人體細胞重編程為多能干細胞（人CiPS細胞）的技術體系，為人類多能干細胞的制備提供了全新途徑。
• 在此基礎上，2023年對化學重編程技術進行了首次升級，在誘導效率和誘導時間方面進行了優化，同時建立了滿足臨床應用需求的人體細胞化學重編程體系。
• 2024年底，該團隊報道了利用人CiPS細胞制備的胰島細胞移植治療I型糖尿病的臨床研究，患者在移植后初步實現了I型糖尿病的功能性治愈。

這一系列研究成果表明了化學重編程技術在再生醫學領域治療重大疾病方面的重要應用價值。

03.本次研究技術的創新點

此次最新的研究成果主要體現在以下幾個方面：

1. 發現關鍵表觀遺傳障礙：通過對不同個體來源的體細胞進行對比分析，研究團隊發現組蛋白修飾相關酶KAT3A/B和KAT6A在難誘導的細胞系中富集表達，對維持細胞身份至關重要。這一發現為解決化學重編程過程中遇到的難題提供了新的思路。
2. 建立快速化學重編程體系：基于上述發現，研究團隊成功建立了新的快速人體細胞化學重編程體系，將高效誘導人CiPS細胞所需時間從30天縮短至16天以內，最短僅需10天即可完成誘導。該方法在不同遺傳背景、不同年齡的15名個體來源的體細胞上進行了測試，均實現了CiPS細胞的高效誘導，誘導效率最高可達38%。對于此前重編程效率低的供者細胞，利用該快速化學重編程體系可以將16天內的重編程效率提高20倍以上，大大提升了化學重編程技術應用于不同個體的普適性。
3. 解析機制并驗證效果：為了深入理解快速化學重編程體系的作用機制，研究團隊通過基因表達譜和組蛋白修飾譜的系統分析，發現了抑制KAT3A/B和KAT6A會加速體細胞相關基因的關閉，并促使下一個階段需要激活的基因增強子區域表觀修飾處于更加待激活的狀態。這種變化使得這些基因可以在下一個階段迅速激活轉錄，從而縮短了誘導時間。單細胞RNA測序分析進一步驗證了這一點，表明抑制KAT3A/B和KAT6A能夠更快地打破體細胞基因程序，并抑制異常激活的基因，促進了下一個階段關鍵基因的快速激活。

04.1型糖尿病治愈提速：干細胞療法的新希望

1型糖尿病是由于胰島β細胞受損導致胰島素分泌不足的疾病，患者因此需要終生依賴外源性胰島素來維持血糖穩定，這對日常生活造成了極大的困擾。鄧宏魁教授團隊早在2023年便將干細胞技術應用于1型糖尿病的治療，通過將患者的體細胞重編程為多能干細胞，繼而將這些干細胞分化為胰島β細胞，從而實現了胰島功能的恢復。值得一提的是，一名患病長達11年的女性患者，通過這一技術成功擺脫了對外源胰島素的依賴，達到了功能性治愈的效果。

而這一最新的技術突破，為糖尿病的治愈提供了更加高效的路徑。10天以內從體細胞到多能干細胞的快速重編程，意味著患者能夠更快獲得所需的治療細胞，加速了治愈過程。同時，新的技術還提高了重編程的普適性，不同個體之間的重編程效率差異被顯著降低，尤其是對于一些傳統方法中較難重編程的體細胞，新的技術體系成功提高了誘導效率。

這一進展標志著1型糖尿病治療進入了新的階段，預計在未來幾年內，這一技術將在更多患者中實現應用，并為患者帶來更為持久的療效。

• 詳情請瀏覽：又一個世界首例：中國科學家首次干細胞再生療法功能性治愈1型糖尿病

05.這項技術進步帶來的實際應用價值

這項技術的進步遠不止于實驗室內的科學發現，它具有深遠的實際應用價值。

1. 首先，化學重編程利用小分子組合調控細胞命運，這種方法相較于傳統的轉基因手段更加直接、靈活，并且避免了潛在的安全風險。對于那些難以獲取足夠數量和高質量多能干細胞的情況，比如某些遺傳病患者或老年人群體，這項新技術提供了一種更高效且安全的選擇。這意味著更多患者可能因此受益，獲得更好的治療機會。
2. 此外，快速化學重編程技術的應用范圍廣泛，涵蓋了藥物開發、疾病模型構建以及再生醫學等多個領域。例如，在再生醫學方面，該技術有助于科學家們深入理解細胞如何響應損傷信號并啟動修復機制，從而開發出針對特定組織或器官損傷的新療法。

隨著研究的不斷深入和技術的發展，基于化學重編程原理的新治療方法有望在未來涌現，為人類健康事業帶來革命性的變化。

未來展望

化學重編程不僅僅加速了基礎科學研究的步伐，它還有望成為個性化醫療的重要組成部分。通過對個體化樣本進行處理，研究人員可以獲得與病人自身相匹配的多能干細胞，進而設計出更加精準有效的治療方案。

更重要的是，《Nature Chemical Biology》期刊配發的文章《A speedy cocktail》強調了這項工作的創新性和潛在影響，預示著一個充滿希望的新時代即將到來。

結論

綜上所述，鄧宏魁團隊的研究不僅代表了科學技術上的重要進展，也為改善公眾健康水平提供了強有力的支持。

隨著更多類似成果的出現，我們有理由相信，未來的醫療服務將會變得更加個性化、高效，最終惠及每一位需要幫助的人。這項技術的廣泛應用前景，正引領著我們走向一個更加光明健康的未來。

信息來源：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01799-8

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