大連醫科大學：干細胞治療腦性癱瘓的臨床試驗進展

腦癱?(CP)?是一組運動和姿勢發育的永久性障礙，通常伴有感覺、知覺、認知、交流和行為障礙、癲癇和繼發性肌肉骨骼問題。其中全球每1000名新生兒就有3名患有腦性癱患，在一些發展中國家更高。

腦癱的原因很復雜，包括圍產期中風、低出生體重、出生并發癥、胎齡、多胎和感染。最近的研究表明，14%的患者可能有致病性單基因突變，而載脂蛋白E（APOE) 基因型與CP的風險和嚴重程度相關。由于腦癱的病因復雜，大腦的病理變化是高度可變的。此外，一小部分患者的磁共振成像 (MRI) 表現可能完全正常。一項歐洲研究發現42.5%的CP兒童有白質損傷。此外，MRI還顯示基底節病變、皮質/皮質下病變、畸形、局灶性梗塞和雜項病變。

腦癱的治療在不斷發展。傳統的康復治療，如物理治療、職業和言語治療、輔助設備、藥物干預，以及神經切除術和神經切斷術等手術對腦癱幾乎沒有療效。

最近的研究表明，由于干細胞的多向分化潛能和遷移能力，干細胞療法可能有效治愈CP。幾項研究調查了干細胞在CP動物模型中的有效性的潛在機制。這些研究表明營養因子分泌?、神經發生、免疫調節、血管生成和神經可塑性是其治療效果的關鍵。越來越多的干細胞治療研究已針對包括中風在內的各種疾病進行，肌萎縮側索硬化癥、阿爾茨海默病、脊髓損傷和帕金森病。因此，干細胞移植也被認為是治療腦癱的一種有前途且有效的治療方法。

患有CP的兒童在粗大運動功能、精細運動功能、認知和其他癥狀（如流涎、情緒變化和語言能力）方面有所改善接受干細胞輸注后。其中一些改進可以用評級量表進行評估，而另一些則不能。此外，這些臨床試驗的設計在細胞亞型、干細胞的劑量和遞送方法以及患者背景等方面存在很大差異。這些差異使評估和比較臨床試驗的結果變得困難。因此，在干細胞可以用作臨床實踐中的細胞制劑之前，還需要進行更多的研究。

在這里，我們總結了近期干細胞治療腦癱的臨床試驗。

大連醫科大學第一附屬醫院：干細胞治療腦癱的臨床試驗進展

2021年，大連醫科大學第一附屬醫院干細胞臨床研究中心在美國國家國立衛生研究院網站子刊《Neural?Regen?Res》期刊上發表了一篇關于《干細胞治療腦性癱瘓的臨床試驗進展》綜述，臨床研究表明，傳統的物理療法和康復療法不能單獨治愈腦癱。

干細胞移植是一種新興療法，由于干細胞的再生和無限增殖能力，已應用于多種神經系統疾病的臨床試驗。

干細胞治療腦性癱瘓的臨床試驗數據檢索

使用以下標準對PubMed和ClinicalTrials數據庫中1971年至2020年的腦癱研究和臨床試驗進行了電子搜索：（“干細胞”）或（“臍帶血”) AND (“腦癱”)。

結果通過標題、摘要或項目信息進一步篩選。截至2020年4月28日，在clinicaltrials.gov上注冊的干細胞治療腦癱的臨床試驗只有39項（附加表）1和2)，其中18個已完成。同時，一些未在clinicaltrials.gov上注冊的臨床試驗也完成并提供了一些參考結果。我們在PubMed中使用關鍵詞“腦癱”、“臍帶血”和“干細胞”進行了文獻檢索，文章類型僅限于“臨床試驗”。共檢索到20篇文章（附加表3）。

用于治療腦癱的干細胞類型

盡管干細胞來源豐富，但這些臨床試驗中使用的干細胞主要來自以下五種組織：骨髓、人臍帶血（ hUCB)/臍帶 (UC)、胎兒大腦、脂肪和外周血(圖1）。這些組織產生的干細胞包括間充質基質細胞 (MSCs)、總有核細胞 、神經干細胞樣細胞 , CD133陽性富集的骨髓祖細胞和單核細胞。

干細胞治療腦癱患者的遞送途徑和方法

患者特征

這些研究中納入患者的年齡范圍很大——最小的是1個月大，最大的是32歲。老年患者比例很小，99%的病例年齡小于15歲，主要在1-10歲之間（補充圖1）。在一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，研究人員發現，在10個月至10歲的兒童中，年齡較小的患者比年齡較大的兒童表現出更大的改善。

除了年齡，CP的另一個重要方面是疾病分類。根據復雜病因引起的臨床表現，腦癱可分為痙攣型、運動障礙型、共濟失調型和混合型。盡管所有類型的患者都被納入了不同的臨床試驗，包括四肢癱瘓、雙癱、手足徐動癥、偏癱和低滲性麻痹，但在眾多類型的腦癱中，研究人員似乎更傾向于研究痙攣性腦癱患者（補充圖2）。

干細胞移植治療腦癱的給藥途徑

參與干細胞臨床試驗的CP患者可以通過多種方式接受干細胞移植（圖2）。腰椎穿刺和靜脈注射是最常見的給藥途徑，腦立體定向手術相對較少使用，而鼻腔給藥從未見報道。

患者通常通過四種途徑接受干細胞治療——鞘內注射、靜脈注射、鼻內注射和顱內注射。鼻內注射是非侵入性的，而鞘內和靜脈注射是中度侵入性的，但可能會引起一些不良事件。顱內是最具侵入性的，并且具有最多的副作用。

干細胞移植治療腦癱的劑量和療程

目前，干細胞的劑量和移植沒有統一的標準。在六項試驗中，根據公斤體重注射干細胞，而在其余研究中，患者被給予固定劑量的干細胞。附加表3）。這些試驗的劑量不同，此外，來自相同來源的細胞沒有以相同的劑量給藥。在患有CP的兒童中，干細胞的最大劑量為5.7±1.52×108/kg外周血單個核細胞，而最小劑量為2×106嗅鞘細胞。已經表明，干細胞的劑量會影響治療效果，更高的劑量具有更好的治療效果。

研究人員還希望通過優化給藥時間來獲得更好的治療結果。干細胞移植的時間進程因研究而異，干細胞輸注次數可能與給藥途徑有關。

研究人員在使用立體定向腦外科手術時通常只進行一次給藥。相比之下，當通過腰椎穿刺或靜脈注射進行移植時，研究人員更有可能給予干細胞2到4次，間隔時間為3到4天至6個月。值得注意的是，在5年的隨訪期內，接受最多干細胞注射的6歲中國女孩在16次靜脈輸注hUCB-MSCs后幾乎完全康復。

一項研究表明，通過比較具有不同移植時間的兩組，干細胞治療的療效會隨著時間的推移而下降。也許多次注射的策略，讓患者接受更多的干細胞，是最終治愈CP患者的有效解決方案。干細胞治療的療效會隨著時間的推移而下降。也許多次注射的策略，讓患者接受更多的干細胞，是最終治愈CP患者的有效解決方案。

干細胞治療腦癱的安全性和有效性

不良事件

在臨床試驗中，不良事件引起了人們極大的關注，并在所有研究中都有記錄（附加表3）。盡管確實發生了一些嚴重的不良事件，但大多數是輕微的，可以用藥物治療或自然消退。一些不良事件似乎與給藥方法有關。在臨床試驗中觀察到的最常見的不良事件是發熱、惡心和嘔吐以及注射部位疼痛，尤其是腰椎穿刺是細胞移植的首選方法。

干細胞移植對改善腦癱患者身體功能具體表現

粗大運動功能

所有干細胞療法都對粗大運動功能產生了改善，但改善各不相同。粗大運動功能改善的評價主要包括躺翻滾、坐、爬跪、站立、行走、跑跳。所有來源的干細胞都可以治療CP患者。

Nguyen等人的研究顯示，自體BMMNCs移植6個月后，患者臥、翻、坐有明顯改善，比例為100%，行走、跑、跳有明顯改善，比例為38%。在其他使用骨髓干細胞的臨床試驗中也觀察到了類似的結果。hUCB/UC一種常見的干細胞來源，對CP患者的粗大運動功能也有改善作用。

精細運動功能

與顯著的粗大運動功能改善相比，精細運動變化并不普遍。盡管所有來源的干細胞都改善了精細運動功能，但并非在所有臨床試驗中都觀察到這種效果。只有少數臨床試驗報告了精細運動的改善。

例如，源自胎兒大腦的神經祖細胞可以改善手部運動、捏捏微小物體和手眼協調，約10名雙癱CP患者在自體BMMNC移植后表現出更好的遠端手部運動, 一個男孩在接受人類UC-MSC移植后手功能評分從3級提高到2級。此外，外周血單個核細胞移植后，42.6%的患者表現出精細運動功能的改善。精細運動是非常復雜的功能，改善需要各種肌肉和神經的協調，包括肌肉張力的調節。這可能會使精細運動技能的提高變得更加困難和持久。

肌肉張力

肌肉緊張是許多CP患者的常見問題。肌肉緊張失調導致患者無法完成許多動作。一些臨床試驗報告了肌張力下降。阮等人觀察到改良Ashworth評分從3.4下降到2.0，另一項研究報告移植后肌肉痙攣從3.8下降到2.1。幾乎所有CP患者在干細胞治療的臨床試驗中都表現出肌張力變化。

認識

多項臨床試驗報告了干細胞治療對認知的改善。一些研究報告稱，骨髓干細胞移植可改善認知能力。

其他

除了上述癥狀外，臨床試驗中還報告了許多其他改善。語言能力增強是干細胞移植后的常見發現。其他改進，例如自力更生和社會適應能力 、視力、流涎以及情緒和身體健康在一些臨床試驗中也觀察到。

干細胞治療腦癱有效性的機制

眾所周知，干細胞具有分化的能力，在適當的條件下，可以成為人體內任何類型的細胞。干細胞還具有無限增殖的能力。干細胞已應用于多種神經系統疾病的臨床研究，對許多藥物無法解決的疾病顯示出良好的治療效果和安全性。臨床前研究表明，干細胞還具有免疫調節作用并且可以分泌細胞因子。

因此，干細胞治療腦癱的療效機制可能涉及以下幾個方面：進入后，干細胞可以分化為神經元和膠質細胞，如星形膠質細胞，并替換受損細胞，然后重新建立與其他神經細胞的連接。干細胞分泌多種細胞因子，調節炎癥反應，確保神經元存活，促進血管生成。此外，外源性干細胞還可以誘導和加速內源性修復。

干細胞治療腦癱未來應用的挑戰

隨著臨床研究數量的增加，干細胞有望在近期陸續上市，為CP的治療帶來新的選擇。然而，仍有許多問題有待解決。目前臨床試驗的隨訪觀察期普遍較短，干細胞治療的長期安全性和有效性仍有待充分評估。很明顯，所有類型的干細胞對CP都有治療作用。

然而，由于臨床試驗的劑量、來源和給藥途徑不同，目前很難宣布干細胞移植治療腦性癱患的最好方式。迄今為止，CP的臨床試驗主要針對年幼的兒童進行，但隨著醫療保健的進步，許多患有CP的兒童存活下來，干細胞療法是否也能改善老年患者的癥狀仍然未知。

參考資料：Lv ZY, Li Y, Liu J. Progress in clinical trials of stem cell therapy for cerebral palsy. Neural Regen Res. 2021 Jul;16(7):1377-1382. doi: 10.4103/1673-5374.300979. PMID: 33318421; PMCID: PMC8284300.

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