概述：系統性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種自身免疫性疾病，是最常見的風濕性自身免疫性疾病之一。它會影響由于自我耐受機制崩潰而導致的自體結締組織。

在過去的二十年中，干細胞療法越來越被認為是多種疾病的治療選擇，包括帕金森病、阿爾茨海默病、中風、脊髓損傷、多發性硬化癥、炎癥性腸病、肝病、糖尿病、心臟病、骨病、腎臟疾病、呼吸系統疾病以及貧血等血液學異常。這是由于干細胞的獨特特性，它們可以分裂并分化為受損組織中的特殊細胞。此外，它們還具有免疫調節特性，影響由免疫異常引起的疾病，例如風濕性自身免疫性疾病。

干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的臨床療效分析

在本文章中，對兩種主要類型的干細胞（包括間充質干細胞（MSC）和造血干細胞（HSC））在動物模型或人類SLE患者中的療效進行了綜述。總的來說，間充質干細胞和造血干細胞療法改善了腎臟、肺、肝臟和骨骼的疾病活動性和嚴重程度（臨床表現的改善）。此外，免疫學參數發生變化（免疫學參數改善）。自身抗體的水平，包括抗核抗體（ANA）和抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體（dsDNA Abs）降低。還檢測到 Th1/Th2比率（有利于Th2）和Th17/Treg（有利于Treg）的轉變。

盡管間充質干細胞和造血干細胞移植具有許多優點，包括療效、安全性和提高SLE患者的生存率，但移植后觀察到一些并發癥，包括疾病復發、感染和繼發性自身免疫性疾病（SAD）在接下來的研究中予以解決。

強調

• 間充質干細胞 (MSC) 和造血干細胞 (HSC) 都可以改善系統性紅斑狼瘡 (SLE) 的疾病活動度和嚴重程度。
• MSC和HSC治療可改善傾斜的免疫學參數，有利于疾病的改善。
• 盡管間充質干細胞和造血干細胞移植具有明顯的療效，但仍會出現一些需要處理的并發癥。

間充質干細胞

弗里登斯坦等人首次引入了間充質干細胞。在這里，這些細胞表現為Cd44、CD49b、CD87、CD95、Ly-6C 癌癥相關成纖維細胞，來源于骨髓（BM）。

間充質干細胞（MSC）和間充質基質細胞（Mesenchymal Stromal cell like）是干細胞的另一種類型，可在其他組織中發現，包括臍帶間充質干細胞（UC-MSC）、子宮內膜息肉、月經血和脂肪組織。這些細胞表達分化簇（CD）73、CD90和CD105，而CD34、CD45、CD14、CD11b、CD79 alpha、CD19和人類白細胞抗原（HLA）-DR呈陰性。

MSC 的特性使其在治療自身免疫性疾病方面具有優勢，包括。

• MSC的分離和擴增并不復雜。
• MSC能夠遷移到受損組織中進行修復。
• MSC具有低免疫原性，因為它們不表達主要組織相容性復合體(MHC)-II、共刺激分子，包括B7-1、B7-2和CD40。因此，它們不被T細胞識別，并且在同種異體移植后不會被排斥。
• MSC抑制CD3+T細胞增殖和細胞因子分泌MSC抑制T細胞增殖和細胞因子分泌。
• MSC可防止CD19⁺B細胞增殖和自身抗體產生。
• MSC抑制CD45⁺、MHC-II+、CD1+/CD3-、CD19-、CD14-、CD56-CD66b-樹突狀細胞 (DC) 成熟并防止CD56⁺NK細胞的細胞毒性。

值得注意的是，MSC的增殖能力和分化能力各不相同，并且取決于MSC來源的組織類型。例如，UC-MSC比BM-MSC具有更高的增殖能力和對各種細胞的分化能力。

什么是造血干細胞？

造血干細胞是一種多能干細胞，可分化成多種血細胞系。造血干細胞通常沒有血細胞系特異性標記。人類造血干細胞可檢測到CD34+、CD59+、CD90/Thy1+、CD38-low/-、c-Kit-/low和Lin-。小鼠造血干細胞被認為是CD34low/-、SCA-1+、Thy1+/low、CD38+、c-Kit+和Lin-。

造血干細胞移植最早出現于1950年中期的白血病/淋巴瘤小鼠模型中。向小鼠異體注射健康的造血干細胞成分和X射線調理方案提高了小鼠的存活率。托馬斯等人首次在兒童和成人白血病患者中進行造血干細胞移植，取得了良好的效果。

造血干細胞移植（HSCT）、骨髓移植（BMT）目前已被用于治療白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等惡性疾病，以及免疫缺陷病、血紅蛋白病和自身免疫性風濕病等非惡性疾病。MSCT或造血干細胞移植可以成為對傳統療法產生抗藥性（難治性自身免疫性疾病）的自身免疫性風濕病患者的有效治療選擇。

在自身免疫性疾病中，造血干細胞移植有助于在通過調理方案清除自身反應性CD27+記憶細胞后重建免疫系統耐受性。事實上，適應性免疫系統會重新調整，使其不識別自身抗原，并對自身抗原產生耐受性。

系統性紅斑狼瘡的干細胞療法（SCT）

系統性紅斑狼瘡是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，T淋巴細胞和B淋巴細胞對核抗原的耐受性下降，導致細胞因子和針對核成分的自身抗體的產生。這些結果伴隨著補體系統對沉積在組織和毛細血管中的免疫復合物的激活，繼而導致炎癥、組織功能障礙和損傷。

該病根據受累組織的類型、臨床表現、沉積在組織和血管中的免疫復合物的數量以及病情的嚴重程度而表現各異。受累器官和組織包括腎臟、胃腸、肺、心血管系統和皮膚。

其他病理情況包括血液、內分泌、肥胖和眼部表現。下文將回顧在系統性紅斑狼瘡動物模型或人類患者中進行的SCT（包括 MSCT）和造血干細胞移植的結果（表1，圖1）。

間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究試驗

間充質干細胞移植對SLE患者進行的評估顯示，其副作用最小，同時增加了患者存活率并降低了系統性紅斑狼瘡疾病活動指數 (SLEDAI) 所表達的疾病活動度。

一項評估間充質干細胞移植在SLE患者中安全性和有效性的多中心研究顯示，間充質干細胞移植是安全有效的，特別是在第一次間充質干細胞移植六個月后再次注射MSCs。有趣的是，同種異體間充質干細胞移植在改善SLE方面比自體間充質干細胞移植更有效。這可能是因為SLE患者的MSCs在增殖和免疫調節方面均存在功能障礙。

間充質干細胞移植可顯著改善人類患者的腎功能，包括腎小球腎炎減少、腎臟蛋白質排泄減少、血清肌酐水平降低、血尿素氮(?BUN) 水平降低以及白蛋白水平降低。在因腎功能障礙導致腎臟蛋白尿的SLE患者中，可檢測到白蛋白水平降低。另一方面，腎小球濾過率 (GFR) 得到改善。在患者接受MSCT后，還檢測到免疫學參數的變化，包括抗dsDNA抗體尤其是致病性IgG同種型降低、血清補體C3水平降低、補體C4成分略有升高。

所有這些都表明免疫系統功能略有改善。因此，MSC通過各種機制抑制T淋巴細胞，包括轉化生長因子-β (TGF-B)、前列腺素E2 (PGE2)、一氧化氮 (NO) 和吲哚胺2和3-加氧酶 (IDO) 的產生。此外，MSC通過抑制淋巴細胞分化來抑制自身抗體的產生。針對核抗原的自身抗體的產生是SLE的重要特征。另一方面，MSC抑制抗原呈遞細胞 (APC) 將抗原遞送至T淋巴細胞。

間充質干細胞移植后對系統性紅斑狼瘡患者的長期隨訪顯示間充質干細胞移植可以改善狼瘡患者的白細胞減少、血小板減少和貧血等血液學并發癥。

曹等人。研究發現，重復給予IL-2和單次注射UC-MSCs在上調血清IL-2和緩解治療后不久的SLE表現方面具有可比性。與重復施用IL-2相比，單次注射UC-MSC可以持續緩解SLE表現，尤其是腎臟病理學表現。因此，UC-MSCs通過持續上調血??清IL-2來緩解SLE表現，克服了重復IL-2給藥的缺點。

造血干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的臨床試驗

造血干細胞移植準備

對于HSCT，患者最初接受高劑量的化療和/或放療。第二步，從骨髓、外周血（PB）或臍帶血（UCB）中分離造血干細胞。

HSCT可以是自體的或同種異體的。在自體HSCT中，HSC從患者自身的BM或PB中分離出來。通常，在自身免疫性疾病中，HSC是從患者自身的BM或PB中獲得的，稱為自體干細胞移植 (ASCT)。與自體造血干細胞移植相比，同種異體造血干細胞移植作為一種治療選擇的研究較少，因為它可能導致患者出現移植物抗宿主病（GVHD）。

患者接受稱為預處理方案的準備方案。預處理方案的選擇非常重要，因為它會影響移植的成功以及疾病的改善。在自身免疫性疾病中，非清髓性治療方案（抗胸腺細胞球蛋白（ATG）或抗CD52和環磷酰胺）比清髓性治療方案（全身照射（TBI）和環磷酰胺或白消安）更常用。

造血干細胞移植療效是根據幾個參數確定的，包括患者生存、臨床表現（器官功能）和實??驗室參數。

患者生存率

雖然不同研究報告的HSCT后患者生存率并不相同，但結果令人鼓舞。

2019年的一項針對難治性狼瘡性腎炎患者的研究顯示，5年生存率高達91%。另一項研究報告稱，接受造血干細胞移植治療的患者7年無病生存率為64.7%，明顯高于接受常規治療的患者。

Leng，XM等人的研究結果顯示，SLE患者經大劑量免疫抑制藥物和自體PBSCT治療后，10年總生存率和10年緩解生存率均為86.0%。然而，在大多數研究中，總生存率和無病生存率較低，分別為80%和50%。

另一方面，Alchi, B等人的研究顯示，總體生存率和5年無病生存率分別為81%和29%。

總之，這些結果表明自體HSCT可提高總體生存率和無病生存率。

大量研究表明，SLE患者的生活質量低于健康人。伯特等人報道了患者生活質量的改善，包括基于36項簡短調查 (SF-36) 評分的HSCT5年后身體和精神的改善。SF-36是一份用于評估一般人群中健康人和患有疾病的人的生活質量的問卷。

臨床表現（器官功能）和實??驗室參數

自體HSCT后，系統性紅斑狼瘡疾病活動指數 (SLEDAI) 指數出現改善。SLEDAI根據關節炎、血管炎、炎癥型皮疹、肌炎和神經系統癥狀等臨床表現以及自身抗體滴度（包括ANA、抗dsDNA抗體、抗Smith抗體）等免疫學參數來測量SLE患者的疾病活動度。抗體、補體成分水平以及白細胞、血小板和紅細胞 (RBC) 的數量。此外，自體HSCT后尿蛋白和血清白蛋白水平也得到改善。

40-60%的SLE患者的腎臟受到嚴重影響。腎功能可以通過測量肌酐清除率和活檢來確定。盡管HSCT前后肌酐清除率保持恒定，但HSCT前后活檢比較顯示腎炎有所改善，腎臟總體5年生存率為86%。HSCT后，根據血紅蛋白校正后的一氧化碳擴散肺活量測量，肺功能得到極大改善。SLE患者中70%的患病率與心臟功能障礙有關。一項針對自體HSCT后患有心臟疾病的SLE患者的研究結果很有希望，表明這種方法可以改善心臟癥狀。總而言之，自體造血干細胞移植可以改善器官功能并影響實驗室參數，從而改善疾病。

造血干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡會導致什么并發癥？

HSCT并發癥的處理

考慮到缺乏有關SLE患者HSCT并發癥管理的直接信息，從自身免疫性疾病等類似情況中提取的間接數據可能有助于管理SLE患者的HSCT并發癥（表3）。

同種異體造血干細胞移植

同種異體造血干細胞移植的數量較少。這是由于同種異體HSCT的局限性，包括準備方案毒性、供體可用性、植入不良以及移植物抗宿主病 (GVHD) 等晚期移植問題。

在患有SLE和鐮狀細胞性貧血的女性中，采用降低強度調節 (RIC) 和移植后環磷酰胺 (PTCy) 進行同種異體 BMT。RIC和PTCy用于降低 GVHD 風險并提高移植的安全性和有效性。在該患者中，經過5.5年的BMT后，植入仍然具有功能。此外，移植后15個月，SLEDAI評分得到改善，尿蛋白與肌酐比值恢復正常。此外，緩解治療是有限的。

總體而言，這些結果表明同種異體造血干細胞移植可有效治療系統性紅斑狼瘡患者。

結論

總而言之，這些結果表明間充質干細胞移植和造血干細胞移植都可以改善系統性紅斑狼瘡疾病動物模型和人類患者的疾病活動性和嚴重程度。兩種治療均改善了疾病的臨床表現，并且使免疫學參數有利于疾病的改善。

總體而言，這兩種治療方法似乎都是安全的；因為據報道很少出現并發癥。表達各種因子（例如抗炎細胞因子）的工程化MSC/HSC或利用MSC/HSC和其他因子的聯合治療可能在調節免疫反應和改善疾病方面更有效。

參考文獻：https://doi.org/10.1016/j.jtauto.2024.100241

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