神經(jīng)保護對于以腦細胞死亡為特征的神經(jīng)退行性疾病具有特殊意義。盡管時間范圍、位置、病理學和臨床結(jié)果存在差異，但可能存在共同的病理生理機制，包括氧化應(yīng)激和興奮毒性。

到目前為止，神經(jīng)保護療法尚未在臨床試驗中顯示出顯著的益處。過去轉(zhuǎn)化失敗的原因可能包括實驗研究質(zhì)量低、病理生理學比預(yù)期更復(fù)雜、藥物輸送困難、干預(yù)較晚以及安全問題。然而，最近的進展帶來了新的希望和潛在的突破，可能會改變未來的治療格局。這些新的治療策略將在本期《神經(jīng)保護》中討論。

6大策略給神經(jīng)保護療法帶來新希望，以進一步治療神經(jīng)退行性疾病

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補充腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 在神經(jīng)保護和神經(jīng)可塑性中起著至關(guān)重要的作用，使其成為治療神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵靶點。提高BDNF水平有望減輕阿爾茨海默病和帕金森病等疾病中的神經(jīng)元損失并改善認知功能。

Wang等人的綜述總結(jié)了有關(guān)神經(jīng)退行性疾病中BDNF表達、代謝和信號通路的現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)。主要結(jié)論強調(diào)需要更深入地了解BDNF調(diào)節(jié)以及開發(fā)針對BDNF的藥物。

人類骨髓間充質(zhì)干細胞分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進體外神經(jīng)元存活

2009年，期刊雜志《Stem Cell Research》發(fā)表了一篇“人類骨髓間充質(zhì)干細胞分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進體外神經(jīng)元存活”簡單報告。

報告表明間充質(zhì)干細胞分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF)，向間充質(zhì)干細胞條件培養(yǎng)基中添加抗BDNF中和抗體會減弱其神經(jīng)保護作用。神經(jīng)元暴露于BDNF會增加Akt通路的激活并保護神經(jīng)元免受營養(yǎng)因子撤回的影響。這些觀察結(jié)果確定了間充質(zhì)干細胞衍生因子提供的神經(jīng)保護機制，并表明BDNF在神經(jīng)元保護中發(fā)揮著重要作用。

02

鼻腔給藥治療神經(jīng)退行性疾病

鼻腔內(nèi)治療已成為一種有前途的方法，可將治療劑直接輸送到大腦，有可能提高療效，同時減少全身副作用。

文章全面回顧了目前使用細胞、生長因子和藥物鼻腔內(nèi)治療帕金森病的研究進展。這種給藥途徑具有無創(chuàng)、方便和實用的優(yōu)點，可使各種治療產(chǎn)品繞過血腦屏障。

鼻內(nèi)細胞給藥治療神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗進展

然而，鼻腔內(nèi)給藥尚未在臨床上廣泛應(yīng)用，可能是因為人類和嚙齒動物的大腦和鼻腔結(jié)構(gòu)存在顯著的解剖學差異。因此，需要進行強有力的、基于證據(jù)的人體研究來提高臨床成功率。

2016年，Ageless Regenerative Institute 開始了一項評估自體脂肪來源的基質(zhì)細胞對阿爾茲海默病（AD）患者的安全性和有效性的研究（NCT02912169），輸注方式為靜脈或者鼻內(nèi)給藥。

2019年7月，經(jīng)同濟大學附屬同濟醫(yī)院干細胞臨床研究學術(shù)委員會和倫理委員會批準，開展了一項雙盲的“鼻腔滴入人源干細胞治療帕金森病”的研究， 入組24位50歲前PD發(fā)病患者，每周一次滴入1.5×10⁷NSC，連續(xù)治療4周。

2020年，荷蘭啟動了鼻內(nèi)遞送間充質(zhì)干細胞用于治療圍產(chǎn)期動脈缺血性卒中（PAIS）的安全性臨床研究（PASSIoN，NCT03356821）， 在確認大腦中動脈卒中后，通過鼻腔途徑注射一劑5×10⁷同種異體BMSC，研究的主要目的是確定急性情況下，對PAIS新生兒經(jīng)鼻進行BMSC治療是否安全且可耐受。

2024年5月，北京協(xié)和醫(yī)院的專家團隊近期開展了一項“利用人類神經(jīng)干細胞鼻腔內(nèi)移植治療帕金森病”的1期臨床研究（ANGE-S003）。

這是全球首款經(jīng)鼻粘膜給予人源神經(jīng)干細胞，治療帕金森病的臨床研究！為帕金森病這一老大難問題，帶來了新的曙光！更加欣慰的是，各國學者一直都在嘗試利用神經(jīng)干細胞移植這一新型療法，攻克難治性疾病！

03

血管緊張素II1型受體保護神經(jīng)系統(tǒng)

新興研究表明，血管緊張素II1型受體 (AT1R) 在神經(jīng)保護中起著關(guān)鍵作用。這些受體傳統(tǒng)上與心血管調(diào)節(jié)有關(guān)，現(xiàn)在因其具有防止神經(jīng)損傷的潛力而受到認可。

Huang和Zhang回顧了作用于血管緊張素受體通路的藥物的神經(jīng)保護作用。盡管臨床前研究表明神經(jīng)保護作用與抗高血壓作用無關(guān)，但AT1R拮抗劑（例如坎地沙坦、厄貝沙坦和氯沙坦）可引起血壓波動，這可能會引入結(jié)果偏差。

未來的研究應(yīng)側(cè)重于確定對血壓影響最小的最佳劑量，并確定最佳給藥時間以最大限度地發(fā)揮AT1R藥物的神經(jīng)保護作用。

04

腸道微生物群對大腦疾病的治療和預(yù)防具有潛在的應(yīng)用價值

腸道微生物群對大腦功能有顯著影響，特別是在中風的情況下。

Chen等人的綜述分析了92篇文章，以探討實驗和人體研究中腸道微生物群與缺血性中風的關(guān)系。大量來自動物研究的證據(jù)表明，缺血性中風可引起腸道微生物群失調(diào)，進而加劇缺血性損傷。

另一方面，腸道微生物群在中風后的恢復(fù)中也起著至關(guān)重要的作用。研究表明，特定的微生物代謝物，如短鏈脂肪酸，可以增強神經(jīng)保護機制并改善功能結(jié)果。

2018年，《中國康復(fù)理論與實踐》期刊雜志發(fā)表一篇腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展（綜述）的文獻綜述。

綜述表明腸道菌群在人體健康和疾病轉(zhuǎn)化過程中起著重要作用，不僅參與宿主的多項生理過程，而且影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）相關(guān)疾病，可能涉及神經(jīng)遞質(zhì)、免疫、內(nèi)分泌、代謝等多個方面。

腸道菌群失調(diào)在缺血性腦損傷、帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、肝性腦病、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。糞便微生物移植、運動訓練、針灸推拿等療法可以改善腸道菌群平衡，對某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療和預(yù)防具有潛在的應(yīng)用價值。

05

谷氨酸過量釋放導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病

谷氨酸是大腦中的主要神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸的過量釋放與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。

Roman和Gonzalez詳細回顧了離子型谷氨酸受體 (iGluR) 在腦部疾病（如中風、癲癇和多發(fā)性硬化癥）中的作用。值得注意的是，最近的研究越來越多地集中于研究植物提取物、其生物活性成分以及針對iGluR的藥物組合。

此外，基因編輯技術(shù)能夠調(diào)節(jié)特定細胞群中的iGluR活性，從而促進開發(fā)針對iGluR的更精確和個性化的療法。

06

類固醇對神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護作用

近年來，類固醇的神經(jīng)保護作用引起了科學界的極大關(guān)注，突顯了它們減輕神經(jīng)退行性疾病和腦損傷的潛力。這些發(fā)現(xiàn)表明，類固醇除了其眾所周知的生理作用外，還可能提供保護神經(jīng)完整性和功能的關(guān)鍵途徑。

Tayeb等人對類固醇和蛻皮類固醇對人類神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞的神經(jīng)保護作用進行了系統(tǒng)性綜述。

納入的20項研究表明抗氧化酶和信號通路被激活。這一發(fā)現(xiàn)為類固醇和蛻皮類固醇在保護神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)元功能方面發(fā)揮的神經(jīng)保護作用提供了有力證據(jù)。

寫在最后

目前，保護神經(jīng)元和其他腦細胞的新型治療策略正處于研發(fā)的不同階段，其中一些已進入臨床試驗階段，另一些正在進行臨床前評估。

在理解神經(jīng)退行性疾病的潛在機制方面不斷取得進展，以及基因編輯、靶向分子治療和再生醫(yī)學等創(chuàng)新方法正在顯現(xiàn)出潛在的益處。

盡管挑戰(zhàn)依然存在，但該領(lǐng)域的進步表明人們不斷追求科學發(fā)展和創(chuàng)新。持續(xù)的研究有望開發(fā)出有效的治療方法，不僅可以緩解癥狀，還可以改變疾病的進展，為患有這些嚴重疾病的人改善生活質(zhì)量和治療結(jié)果帶來希望。

參考資料：Lehtonen, ?. and Jolkkonen, J. (2024), Novel therapeutic strategies and common mechanisms of neurodegenerative diseases. Neuroprotection, 2: 65-66. https://doi.org/10.1002/nep3.52

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