慢性肺病，如慢性阻塞性肺病 (COPD) 和哮喘，是全球發(fā)病率和死亡率最常見的原因之一。慢性阻塞性肺病的特征是由于慢性暴露于有害環(huán)境污染物引起的炎癥、細胞凋亡和氧化應激導致肺功能進行性喪失。氣道炎癥和上皮重塑也是哮喘的兩個主要特征。

目前可用的COPD和哮喘治療方法，如抗炎藥、皮質類固醇、長效毒蕈堿拮抗劑和β2-腎上腺素受體激動劑可能有助于減緩這些疾病的進展，但不能逆轉肺損傷或改善這些患者的生活質量。因此，需要更多的研究工作來更好地了解COPD和哮喘發(fā)病機制的分子機制以及開發(fā)新的治療和診斷方法。

間充質干細胞及其細胞外囊泡治療慢阻肺和哮喘的臨床進展

越來越多的數據表明，間充質干細胞 (MSCs) 療法是再生醫(yī)學治療疾病的重要手段，因為它們具有多能分化和自我更新能力和免疫調節(jié)特性，以及長期的離體增殖和旁分泌作用。MSCs已在包括COPD、哮喘和特發(fā)性肺纖維化在內的呼吸系統(tǒng)疾病中得到廣泛研究，并且是肺損傷再生的有力候選者。

此外，已證明MSCs的有益作用主要與其旁分泌因子有關，尤其是細胞外囊泡 (EVs) 。包括外泌體、微泡 (MV) 和微粒 (MP) 在內的EV及其miRNA含量已被廣泛報道為各種肺部疾病的潛在治療手段，它們還作為信號分子介導細胞間通訊，尤其是細胞間通訊上皮細胞和肺微環(huán)境。與它們的親代MSC相比，這些囊泡具有更好的安全性，并且可以在不丟失功能的情況下儲存。

截止2022年11月14日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov上注冊的干細胞治療COPD的臨床研究就達15項。

2019年，我國《人自體支氣管基底層細胞移植治療慢性阻塞性肺病的實驗性醫(yī)學研究》干細胞臨床研究項目獲得備案。

2021年6月，據國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網公布消息，REGEND001細胞自體回輸制劑，獲得藥監(jiān)局頒發(fā)的《藥物臨床試驗批準通知書》（批件號：CXSL2100091），用于開展針對肺彌散功能障礙的慢性阻塞性肺病（COPD）的臨床試驗。

因此，在這篇綜述中，我們將總結目前關于間充質干細胞及其細胞外泌體（主要是外泌體）在治療慢性阻塞性肺炎和哮喘疾病中的作用的知識（圖1和圖2）。

干細胞治療慢阻肺及哮喘的機制

各種干細胞治療慢阻肺和哮喘的研究應用

如表中所示表1和表2，最近有越來越多的研究檢查了來自不同來源的間充質干細胞的潛在貢獻，包括骨髓 (BM)、脂肪組織 (AD)、人誘導多能干細胞 (hi-PSC)、沃頓氏果凍(WJ)、人臍帶血 (hUC)、臍帶 (UCB) 和人羊膜 (hAM) 以及人胎盤 (hP) 和牙囊在治療COPD和哮喘中臨床前研究應用。

表格1各種間充質干細胞及其細胞外囊泡在治療COPD和哮喘模型中的臨床前研究

間充質干細胞治療慢阻肺的臨床應用簡述

臨床試驗一：2015年，荷蘭的一項I期前瞻性開放標簽試驗?(NCT01306513)?評估了靜脈輸注兩劑自體BM-MSC?(1-2×106)?的安全性和可行性細胞/kg)?在一側肺減容手術?(LVRS)?和第二次?LVRS手術之后和之前，分別在10名患有嚴重肺氣腫的受試者中進行。所有參與者的FEV1均升高，隨訪一年后未觀察到不良反應和纖維化反應。

臨床試驗二：2018年澳大利亞大學醫(yī)學與藥理學學院呼吸健康中心，澳大利亞珀斯設計了一項I期試點研究，以確定同種異體BM-MSCs在治療9名中度至重度COPD患者中的作用（澳大利亞臨床試驗注冊號12614000731695）。BM-MSCs?(2×106個細胞/kg)?兩次靜脈輸注給參與者，隨訪時間長達12個月。這種療法通過免疫調節(jié)作用緩解了COPD，并通過釋放EV減少了炎癥，并且未檢測到不良反應。

臨床試驗三：2021年的最新出版物證實了間充質干細胞治療COPD患者的治療潛力（NCT02412332）。在這項隨機、開放對照的I期臨床試驗中，從Faculdade?de?Medicina?ABC（巴西ABC醫(yī)學院）和Instituto?Chico?Anysio（巴西里約熱內盧）的肺科門診招募了20名患有3級COPD的參與者，并將其分為分為四組：1.?5人接受常規(guī)治療，2.5人接受BM-MCs，3.5人接受脂肪衍生?(AD)-MSCs，4.5人接受BM-MCs和AD-MSC。

經過一年的隨訪，沒有發(fā)現(xiàn)與MSC治療相關的副作用。關于療效，BM-MC衍生的患者表明FEV1和一氧化碳?(DLCO)?擴散能力升高。此外，共同給藥組表現(xiàn)出DLCO和更好的生活質量。

間充質干細胞在治療哮喘方面目前暫時沒有臨床試驗，多數為基礎研究例如：

申等人評估了hUC-MSC治療在兩種嚴重哮喘小鼠模型中的有益效果，通過Th2淋巴細胞抑制炎癥而得到改善。此外，體外結果表明，hUC-MSCs直接降低了哮喘患者分化的小鼠Th2淋巴細胞和外周血單個核細胞?(PBMC)?的IL-5和IL-13水平。

Dalouchi等人所示在他們的文章中，hAM-MSC-CM通過降低卵白蛋白誘導的哮喘小鼠模型中的嗜酸性粒細胞和中性粒細胞、IL-4?和TGF-β的水平，顯著調節(jié)纖維化、氧化應激和炎癥。結果還表明，MSC-CM提高了IFN-γ和IL-10。

間充質干細胞外泌體治療慢阻肺和哮喘

慢性阻塞性肺病：Maremanda等人研究了BM-MSCs和BM-MSC-Exos腹膜內聯(lián)合給藥的治療慢性阻塞性肺病的效果。在慢性阻塞性肺病小鼠中CS誘導的線粒體功能障礙。根據這項研究的結果，聯(lián)合療法通過抗炎和靶向線粒體基因來緩解COPD，并且與單獨的BM-MSCs或其外泌體相比具有保護作用。

哮喘：在一項研究中，評估了BM-MSC-Exos對哮喘患者PBMC的免疫調節(jié)作用。獲得的數據表明，MSC-Exos可增加PBMC的IL-10和TGF-β1，從而提高Treg細胞的增殖和免疫調節(jié)能力。此外，Song及其同事表明，將BM-MSCs和BM-MSC-Exos施用到卵清蛋白誘導的哮喘大鼠模型中可以通過抑制Wnt/β-catenin顯著預防慢性氣道炎癥，減少肺上皮細胞的重塑和EMT信號通路。

結論和未來展望

近年來，間充質干細胞在治療不同呼吸系統(tǒng)疾病方面獲得了顯著的意義，其治療能力如抗炎和免疫調節(jié)特性、再生能力以及許多其他有益特性。越來越多的研究評估了骨髓、脂肪組織、hUC、UCB、WJ、胎盤等不同來源的間充質干細胞在慢性阻塞性肺炎中的安全性和有效性。

骨髓間充質干細胞是用于評估肺部疾病的最普遍來源。此外，由于其較低的致瘤性、免疫原性和更易于管理，尤其是外泌體，與其親代MSCs相比，可能是治療肺部疾病的更安全有效的治療工具。然而，在將這種方法應用于臨床之前，MSC-EVs生物發(fā)生、藥代動力學和生物分布的潛在機制需要進行非常廣泛的研究。還需要進一步的綜合實驗來闡明分離和制備用于臨床的MSCs的最佳方案。此外，MSC-EVs的修飾或工程改造可以使它們成為新的治療候選者，以減少MSC-EVs未來臨床使用中的不良事件。

隨著醫(yī)學科技的發(fā)展，干細胞療法能讓肺損傷、炎癥顯著減少，細菌清除得到改進，不僅可以改善慢阻肺患者和哮喘患者的肺功能，還可以使人體的整體機能得到恢復。

參考資料：

Abbaszadeh H, Ghorbani F, Abbaspour-Aghdam S, Kamrani A, Valizadeh H, Nadiri M, Sadeghi A, Shamsasenjan K, Jadidi-Niaragh F, Roshangar L, Ahmadi M. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma: mesenchymal stem cells and their extracellular vesicles as potential therapeutic tools. Stem Cell Res Ther. 2022 Jun 20;13(1):262. doi: 10.1186/s13287-022-02938-5. PMID: 35725505; PMCID: PMC9208161.

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