抑郁癥是一種常見的情感障礙。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全球大約有3.22億人受到抑郁癥困擾，占總?cè)丝诘?.4%。在全球疾病負(fù)擔(dān)排序中，抑郁癥位列第三，預(yù)計(jì)到2030年將躍升為第二大疾病，對社會和經(jīng)濟(jì)帶來沉重壓力。

這種疾病具有復(fù)發(fā)率高和自殺風(fēng)險大的特點(diǎn)，患者的社會功能普遍受到嚴(yán)重影響。部分重癥患者還可能出現(xiàn)幻覺、攻擊行為甚至自殺傾向，不僅危害個人健康，也對家庭和社會安全造成威脅。此外，抑郁癥往往與糖尿病、高血壓、癌癥等慢性疾病共存，進(jìn)一步加重病情復(fù)雜性。

關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，目前尚無定論。學(xué)界提出了多種假說，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）功能異常、單胺類遞質(zhì)失衡、慢性炎癥反應(yīng)、遺傳與表觀遺傳異常、大腦結(jié)構(gòu)與功能重塑以及社會心理因素等。

現(xiàn)有治療主要依賴心理干預(yù)和藥物。心理治療受限于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、隨訪和樣本量不足；而常用的藥物如三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和單胺氧化酶抑制劑（MAOI）等，則常伴隨嗜睡、心臟問題及性功能障礙等副作用。

近年來，干細(xì)胞（SC）療法作為一種新興治療手段受到關(guān)注。干細(xì)胞具備自我更新、多向分化、歸巢及低免疫原性等特點(diǎn)，使其成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的潛在候選方式。研究顯示，在神經(jīng)退行性疾病模型中，干細(xì)胞移植能夠顯著促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）釋放（表1），從而在一定程度上修復(fù)和改善神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能，這為抑郁癥的干細(xì)胞治療研究奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

《Frontiers》新綜述：干細(xì)胞療法在抑郁癥治療中的研究進(jìn)展與機(jī)制探討

近期，《Frontiers》期刊發(fā)表了一篇關(guān)于重度抑郁癥（MDD）的綜述文章，重點(diǎn)探討了干細(xì)胞療法在抑郁癥中的潛在機(jī)制與臨床效果，并為未來相關(guān)研究和臨床應(yīng)用提供了理論框架。

一、干細(xì)胞治療抑郁癥作用機(jī)制分析

1.激活背側(cè)縫核（DRN）中的5-HT神經(jīng)元，以緩解抑郁樣行為

在感染、應(yīng)激等病理因素影響下，小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活會提升色氨酸代謝限速酶IDO活性，減少5-HT合成前體色氨酸，降低神經(jīng)遞質(zhì)水平。

研究發(fā)現(xiàn)，SC通過BDNF-TrkB通路激活5-HT釋放，其分泌的外泌體可增強(qiáng)β-內(nèi)啡肽及5-HT、DA的合成，改善腦興奮性并緩解抑郁癥狀。此外，靜脈注射SC還能通過肺迷走神經(jīng)-腦軸遠(yuǎn)程調(diào)控中樞5-HT系統(tǒng)，發(fā)揮抗抑郁作用。

2.通過抑制神經(jīng)炎癥改善抑郁樣行為

抑制氧化應(yīng)激：抑郁癥患者大腦抗氧化能力低下且氧化損傷嚴(yán)重，SC通過產(chǎn)生硫化氫(H2S)發(fā)揮抗炎抗氧化作用。

調(diào)節(jié)促炎因子：抑郁癥患者大腦存在氧化應(yīng)激失衡和神經(jīng)炎癥，SC通過產(chǎn)生硫化氫(H2S)和調(diào)節(jié)炎癥因子發(fā)揮抗抑郁作用；

小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化：小膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁癥中通過M1型促炎表型加劇神經(jīng)炎癥，而SC通過誘導(dǎo)其向M2型抗炎表型轉(zhuǎn)化（如調(diào)節(jié)CX3CR1/CX3CL1軸或補(bǔ)體信號），從而改善抑郁癥狀。

重塑免疫微環(huán)境：抑郁癥患者外周免疫細(xì)胞數(shù)量增加且血細(xì)胞變形性增強(qiáng)（尤其淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞/中性粒細(xì)胞），SC可通過免疫調(diào)節(jié)功能改善這些異常。

3.促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生中的NTF表達(dá)

NTF水平降低與抑郁癥相關(guān)，SC通過釋放NTF和抗炎作用（如上調(diào)BDNF/TrkB表達(dá)）改善抑郁癥狀，動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)其改善抑郁行為的潛力。

4.SC對下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的影響

HPA功能亢進(jìn)是抑郁癥的一種重要的生理變化，常見于患者中活動性增加。最近的研究表明，不同類型的抗抑郁藥，包括MAOI、TCA和SSRI，都會導(dǎo)致人類和動物模型中HPA活性下調(diào)。

研究顯示，?SC移植對抑郁癥HPA軸影響有限，未顯著改變腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）內(nèi)多巴胺神經(jīng)元或CRH神經(jīng)元活性；目前缺乏HPA軸與抑郁癥通路相互作用研究，未來需進(jìn)一步闡明其關(guān)系。

二、SC治療抑郁癥的前瞻性策略

1.傳統(tǒng)治療局限與組合治療潛力

傳統(tǒng)抗抑郁藥雖安全性高，但存在惡心、失眠等副作用，約25%患者療效不佳，提示現(xiàn)有理論對MDD機(jī)制解釋不足。有研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞聯(lián)合藥物（舍曲林）使用可改善抑郁模型行為，但治療時機(jī)與安全性需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.面臨的挑戰(zhàn)與未來方向

長期抑郁患者腦內(nèi)慢性炎癥微環(huán)境會導(dǎo)致移植干細(xì)胞存活率低、療效不佳等一系列問題，因此，深入了解MDD病理機(jī)制，可推動我們對干細(xì)胞治療機(jī)制的理解，并為藥物組合與干細(xì)胞工程設(shè)計(jì)提供重要思路。

總 結(jié)：雖然在動物模型和初步臨床試驗(yàn)中已顯示出SC治療抑郁癥的潛在益處，但其在人類患者中的療效和安全性尚未得到充分驗(yàn)證，仍需進(jìn)一步研究來驗(yàn)證SC抗抑郁療法的有效性和安全性。

盡管SC療法為抑郁癥患者提供了一種新的治療選擇，但它還處于起步階段，未來需要更多研究來驗(yàn)證和測試SC安全性、有效性和長期風(fēng)險。

參考資料：

Li J, Wang Y, Zhang Y, Liu M, Rong X and Jiang J(2024) Therapeutic potential and mechanisms?of stem cells in major depressive disorder: a?comprehensive review.Front. Pharmacol. 15:1476558.doi: 10.3389/fphar.2024.1476558.

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