創(chuàng)傷性腦損傷是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因，目前尚無可逆轉(zhuǎn)損傷的療法。目前的治療側(cè)重于預(yù)防進一步損傷，而非恢復(fù)功能。

在此背景下，細胞療法應(yīng)運而生，成為一種頗具前景的治療途徑，初步研究表明其對嚙齒動物和人類均有益處。有證據(jù)表明，干細胞通過免疫調(diào)節(jié)和與脾臟的相互作用發(fā)揮作用，這意味著干細胞的作用機制并非至關(guān)重要，因為所有細胞首先都會到達脾臟和肺部。各種細胞療法正在研究中，每種療法都具有獨特的特性。例如，在嚙齒動物研究中，神經(jīng)干細胞 (NSC) 和多能成體祖細胞 (MAPC) 已展現(xiàn)出潛力。間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和骨髓單核細胞 (BMMC) 已用于臨床試驗，并顯示出安全性和有效性。

總體而言，細胞療法有望彌合創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 的治療空白，但在推廣應(yīng)用之前，仍需開展更多研究來規(guī)范這些療法。

創(chuàng)傷性腦損傷的背景

創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 是指頭部受到撞擊、打擊、震動或穿透性損傷，從而導(dǎo)致正常腦功能紊亂。臨床上通常使用格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 對TBI嚴重程度進行分類。GCS評分范圍為3至15，根據(jù)患者執(zhí)行運動指令、睜眼和交流的能力進行評分。

TBI主要分為三類：輕度TBI或腦震蕩、中度和重度。輕度TBI（GCS評分為13-15）患者通常可自愈，但反復(fù)輕度TBI會導(dǎo)致恢復(fù)期延長、癥狀加重以及影響記憶力和注意力的長期副作用。中度TBI（GCS評分為9-12）和重度TBI（GCS評分為 3-8）的機制與輕度TBI相同，均有腦穿透傷。這些損傷更為嚴重，副作用持續(xù)時間更長，甚至可能導(dǎo)致死亡。

影像學(xué)檢查也可作為評估TBI嚴重程度的輔助手段。Marshall分類使用計算機斷層掃描(CT)掃描來提供TBI嚴重程度的預(yù)后指標，并預(yù)測TBI患者顱內(nèi)壓(ICP)升高的風險。該系統(tǒng)根據(jù)腫脹程度以及挫傷和出血的存在情況及大小，將嚴重程度遞增的TBI分為1至6級。鹿特丹CT評分也使用CT影像對TBI進行評分，評分越高表示損傷越嚴重，6個月內(nèi)死亡率增加的可能性也越大。

腦損傷的階段

創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。

原發(fā)性損傷（即刻不可逆破壞）

創(chuàng)傷發(fā)生時直接產(chǎn)生的機械性損傷，包括三類病理改變：

剪切傷：腦組織位移導(dǎo)致軸突撕裂（兒童高發(fā)），引發(fā)彌漫性軸索損傷；

挫傷：沖擊點（對沖傷）或骨折處腦實質(zhì)挫裂；

出血/血腫：

• 硬膜下血腫（橋靜脈撕裂→新月形積血→顱內(nèi)壓↑）
• 硬膜外血腫（腦膜中動脈破裂→晶狀體血腫→腦受壓）
• 蛛網(wǎng)膜下腔出血（腦血管痙攣→缺血加重）

*核心特征：神經(jīng)元/膠質(zhì)細胞/血管瞬時破壞，不可逆轉(zhuǎn)。*

繼發(fā)性損傷（進行性生化級聯(lián)）

原發(fā)損傷數(shù)小時后啟動的自我惡化過程，核心機制包括：

• 離子失衡（Ca2?內(nèi)流等）→ 神經(jīng)元興奮性毒性
• 細胞凋亡通路激活?→ 程序性神經(jīng)元死亡
• 神經(jīng)炎癥風暴（小膠質(zhì)細胞活化→促炎因子釋放）
• 血腦屏障破壞?→ 血管源性腦水腫

后果：持續(xù)擴大損傷范圍，加重缺血與水腫，形成”炎癥-缺血”惡性循環(huán)。

小膠質(zhì)細胞在創(chuàng)傷性腦損傷的神經(jīng)炎癥中的作用

創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 會導(dǎo)致腦部炎癥變化，而小膠質(zhì)細胞在其中發(fā)揮著重要作用。

小膠質(zhì)細胞的雙刃劍角色

TBI觸發(fā)小膠質(zhì)細胞表型極化，主導(dǎo)神經(jīng)炎癥進程：

• 靜息態(tài)（M0）：常態(tài)下執(zhí)行環(huán)境監(jiān)測與碎片清除；
• 促炎態(tài)（M1）：TBI后轉(zhuǎn)化為神經(jīng)毒性表型，釋放TNF-α/IL-1β等因子，加劇腦損傷；
• 修復(fù)態(tài)（M2）：分泌抗炎介質(zhì)，促進神經(jīng)修復(fù)與功能恢復(fù)。

診斷價值：活化小膠質(zhì)細胞受體表達水平與TBI嚴重度呈劑量依賴性正相關(guān)（PET/CT顯像證實），可作無創(chuàng)評估標志物。

細胞療法的靶向干預(yù)機制

小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)換成為細胞療法的核心作用靶點：

臨床前研究證實，干細胞輸注可重編程小膠質(zhì)細胞：抑制M1促炎極化，驅(qū)動M2抗炎/修復(fù)表型轉(zhuǎn)化；同時通過打破”炎癥-損傷”惡性循環(huán)，為神經(jīng)再生創(chuàng)造微環(huán)境。

關(guān)鍵結(jié)論：調(diào)控小膠質(zhì)細胞M1/M2平衡是突破TBI治療瓶頸的新策略，干細胞療法通過精準免疫調(diào)節(jié)實現(xiàn)雙重獲益——抑制神經(jīng)毒性+激活內(nèi)源性修復(fù)。

細胞療法治療創(chuàng)傷腦損傷：機制、臨床突破與未來展望

針對創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 的細胞療法為填補這一治療空白提供了獨特的機會。目前，尚無可用于治療TBI的治療藥物。大多數(shù)現(xiàn)有治療方法旨在防止繼發(fā)性損傷惡化。

目前尚無針對原發(fā)性損傷的治療方法。細胞療法提供了一種既能靶向炎癥又能防止炎癥反應(yīng)惡化的方法，同時還能增強再生效應(yīng)以修復(fù)原發(fā)性損傷。TBI與其他損傷（例如脊髓和其他類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷）不同，因為損傷是彌漫性的，并且可能影響大腦的多個區(qū)域，因此針對特定部位進行治療的效果較差。

干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的作用機制

干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷傳統(tǒng)機制的局限性

干細胞治療TBI的早期理論（轉(zhuǎn)分化與旁分泌）存在顯著缺陷：

• 轉(zhuǎn)分化失效：間充質(zhì)干細胞（MSC）無法穿越血腦屏障（BBB），且標記實驗證實其未進入腦實質(zhì)，而是將標記轉(zhuǎn)移至宿主細胞；
• 旁分泌受限：即使通過腦內(nèi)直接注射，干細胞存活率低且作用范圍有限，需超量細胞才能產(chǎn)生微弱效應(yīng)。

結(jié)論：干細胞并非通過直接替換神經(jīng)元或局部分泌因子發(fā)揮作用。

干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的核心機制——系統(tǒng)性免疫調(diào)節(jié)

生物反應(yīng)器假說成為關(guān)鍵機制：干細胞通過系統(tǒng)性免疫重編程驅(qū)動腦修復(fù)：

免疫表型轉(zhuǎn)換：促炎小膠質(zhì)細胞（M1型）→ 抗炎/修復(fù)型（M2型）；外周調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）擴增，抑制炎癥風暴；

多器官聯(lián)動：脾臟優(yōu)先攝取干細胞（如多能成體祖細胞MAPC），啟動全身抗炎應(yīng)答；上調(diào)腦內(nèi)皮細胞緊密連接蛋白，加固血腦屏障。

腦內(nèi)微環(huán)境的重塑

干細胞間接誘導(dǎo)神經(jīng)修復(fù)微環(huán)境：

1. 星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化：從瘢痕形成型（A1）轉(zhuǎn)為神經(jīng)營養(yǎng)型（A2），分泌再生因子；
2. 內(nèi)皮細胞保護：減弱其對炎性刺激的反應(yīng)，降低血管滲漏；
3. 炎癥-再生平衡：通過TNF-α/IL-10等因子動態(tài)調(diào)節(jié)，創(chuàng)造神經(jīng)再生窗口。

機制普適性與臨床意義

• 途徑無關(guān)性：靜脈/鞘內(nèi)/腦內(nèi)注射均可觸發(fā)系統(tǒng)性免疫調(diào)節(jié)；
• 細胞類型通用：MSC、MAPC等不同干細胞均通過此通路起效；
• 治療優(yōu)勢：無需干細胞腦內(nèi)定植，低劑量細胞即可全局調(diào)控，同步抑制繼發(fā)性損傷與促進內(nèi)源性修復(fù)。

總結(jié)：干細胞治療TBI的核心在于 “外周免疫調(diào)控-中樞微環(huán)境重塑” 級聯(lián)反應(yīng)，突破血腦屏障限制，為臨床轉(zhuǎn)化提供理論基礎(chǔ)。

肺部“首過”

生物分布研究表明，干細胞輸注首先在肺部積聚，這被稱為“肺首過效應(yīng)”。尤其是在靜脈輸注時，輸注的細胞首先到達肺部，并在那里滯留在肺血管中。不到1%的注射MSC會進入動脈血管，但約30%的BMMNC會進入動脈血管。盡管存在這些發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注MSC仍然具有神經(jīng)系統(tǒng)益處，這進一步支持了生物反應(yīng)器假說，并對在損傷部位植入以獲得治療效果的觀點提出了質(zhì)疑。

脾臟的作用

外源細胞靜脈輸注會導(dǎo)致其定位至肺和脾臟。不同類型的細胞均是如此。其他各種細胞療法（包括間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞和多能成體祖細胞）的研究發(fā)現(xiàn)，細胞首先遷移至脾臟。即使在腦內(nèi)注射間充質(zhì)干細胞后，這些細胞也會遷移至脾臟。脾臟對于全身性炎癥至關(guān)重要。通過細胞療法，與脾細胞的相互作用可以維護血腦屏障的完整性，并減少繼發(fā)性損傷和全身性炎癥。

脾臟與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性中風后，脾臟質(zhì)量會減少。嚙齒動物中風模型顯示，脾切除后梗死體積顯著減少。這些結(jié)果與創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）的結(jié)果相似。大鼠模型顯示，與對照組相比，嚙齒動物TBI與脾臟質(zhì)量下降有關(guān)。接受多能成體祖細胞 (MAPC) 治療的動物脾臟質(zhì)量保持不變。

通過評估可控皮質(zhì)撞擊 (CCI) 后的血腦屏障 (BBB) 通透性來測試脾臟在TBI中的重要性，CCI是嚙齒動物中常用的實驗性 TBI 模型。假脾切除大鼠的CCI導(dǎo)致血腦屏障 (BBB) 通透性顯著增加。脾切除術(shù)還改善了TBI大鼠的空間記憶，并顯著降低了死亡率。MAPC治療可以維持血腦屏障的完整性。然而，脾切除并伴有可控皮質(zhì)損傷的大鼠的血腦屏障 (BBB) 通透性并未顯著增加。

另一項嚙齒動物研究發(fā)現(xiàn)，脾切除大鼠局部和全身均表現(xiàn)出促炎細胞因子的抑制，發(fā)揮了保護作用，這通過嚴重 TBI 大鼠的認知功能改善和死亡率降低得到證實。這些發(fā)現(xiàn)表明脾臟對于全身炎癥反應(yīng)至關(guān)重要，而全身炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致血腦屏障（BBB）的崩潰。

干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的移植途徑

細胞療法可以通過多種方法進行，盡管每種方法在細胞功能和活力方面都存在挑戰(zhàn)。輸送系統(tǒng)包括鞘內(nèi)輸送、動脈內(nèi)輸送至腦血管、直接立體定向植入和鼻內(nèi)給藥。

靜脈輸注方便且微創(chuàng)，在臨床應(yīng)用中，大多數(shù)TBI患者在急性期都有靜脈通路。靜脈輸注還能實現(xiàn)廣泛的細胞分布，并在臨床前研究中顯示出巨大的潛力。在臨床前數(shù)據(jù)中，與對照組相比，靜脈輸注干細胞可改善運動和認知能力，并增強神經(jīng)發(fā)生和白質(zhì)保護。

由于創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）表現(xiàn)廣泛，直接立體定向植入腦組織難以靶向彌漫性損傷，因為存在多個損傷部位。這種方法創(chuàng)傷性極強，需要神經(jīng)外科手術(shù)，因此在臨床試驗中不太具有吸引力。

通過頸動脈進行動脈內(nèi)細胞輸注。免疫組織化學(xué)染色顯示細胞植入顯著。該方法繞過了肺部首過效應(yīng)。然而，大量輸注可能會阻礙腦血流，限制了其應(yīng)用。

鞘內(nèi)輸注是指通過腰椎穿刺將細胞輸注到腦脊液 (CSF) 中。臨床前研究表明，該療法可以繞過肺部首過效應(yīng)，并通過激活駐留的神經(jīng)干細胞 (NSC) 增強神經(jīng)保護作用，從而減少細胞凋亡并增加 IL-6 的產(chǎn)生。

干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的細胞類型有哪些臨床案例？

用于治療創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 的干細胞可分為異源/同種異體和自體。同種異體包括成體細胞、胚胎樣細胞（誘導(dǎo)性多能細胞）和胚胎細胞。成體干細胞可在發(fā)育成熟或正在發(fā)育的生物體中分離，并可分化為各種成體細胞類型，使其具有多能性。

這些細胞包括神經(jīng)干細胞、骨髓來源的貼壁細胞（間充質(zhì)干細胞[MSC]和多能成體祖細胞 [MAPC]）和非貼壁細胞（骨髓單核細胞 [BMMNC] 和人臍帶血細胞 [hUCB]）。自體細胞可用于異源應(yīng)用，例如BMMNC、NSC、擴增的MSC和hUCB。

神經(jīng)干細胞

神經(jīng)干細胞 (NSC) 是源自中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的多能干細胞，遍布腦部，最常見于側(cè)腦室下區(qū)和海馬。它們能夠自我更新并分化為其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞，例如星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞。

嚙齒動物研究已在神經(jīng)干細胞方面取得了令人欣喜的成果。以液壓沖擊傷（TBI）模型大鼠為研究對象，接受神經(jīng)干細胞治療后，其認知和運動功能均顯著改善。

間充質(zhì)干細胞

MSCs是多能成體細胞，可從臍帶、骨髓和脂肪組織等多種來源分離，因此易于獲取。它們可以分化為間充質(zhì)組織和非間充質(zhì)組織，包括成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞。它們對不同類型的細胞（包括T細胞和B淋巴細胞、樹突狀細胞和 NK 細胞）發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，這可能是由于免疫細胞因子分泌減少、免疫細胞增殖受到抑制以及免疫細胞亞型改變所致。據(jù)報道，在創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 和腦缺血后，MSCs可發(fā)揮再生和神經(jīng)保護作用。

• 間充質(zhì)干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的臨床進展

一項同時使用MSC和MAPC的研究表明，直接植入這兩種細胞類型均可激活駐留的NSC，從而產(chǎn)生更顯著的神經(jīng)保護作用。MSC 已被證實能夠減少細胞凋亡并增加IL-6的產(chǎn)生。NSC與MSC接觸時也會出現(xiàn)這種效應(yīng)。MSC還能增加其他抗炎細胞因子的產(chǎn)生，包括IL-10和 IL-4。

源自華通氏膠的間充質(zhì)干細胞（MSC）也已顯示出治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的功效。華通氏膠是臍帶血管和臍帶羊膜上皮之間的結(jié)締組織層。研究發(fā)現(xiàn)，人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSC) 可增加中風患者同側(cè)半球的血管密度，并顯著減少功能性神經(jīng)功能缺損和損傷體積。

2018年，臨床試驗也證明了間充質(zhì)干細胞（MSC）用于治療創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）的安全性和有效性。

一項1期臨床試驗采用鞘內(nèi)輸注MSC治療持續(xù)性植物狀態(tài)的TBI患者，發(fā)現(xiàn)患者的意識和運動功能得到改善。年輕患者和受傷后時間較短的患者病情改善更為明顯，表明鞘內(nèi)輸注MSC對嚴重TBI并發(fā)癥患者安全有效。盡管MSC研究取得了令人鼓舞的進展，但仍存在一些涉及免疫排斥和潛在腫瘤生長的問題，值得進一步研究。

細胞外囊泡

細胞外囊泡 (EV) 是含有細胞分泌的蛋白質(zhì)、RNA和生長因子的納米顆粒。這些能夠介導(dǎo)治療效果的因子被封裝在 EV 中，并可由MSCs分離和大量生產(chǎn)。臨床前數(shù)據(jù)顯示EV對TBI具有有益作用，并且被認為是通過前面提到的生物反應(yīng)器機制發(fā)揮作用的。

研究表明，EVs發(fā)揮作用可能是由于神經(jīng)發(fā)生、血管生成和炎癥反應(yīng)減弱的共同作用。它們還能穿過血腦屏障 (BBB)，使小膠質(zhì)細胞向抗炎表型轉(zhuǎn)變，從而減輕炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，EVs可改善創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 后的認知功能，并在大鼠中風模型中改善神經(jīng)功能。EVs是治療TBI和其他疾病的一種有希望的干細胞替代品，因為它們具有與干細胞類似的作用機制，同時具有較低的免疫原性，能夠避免同種異體移植的免疫排斥，沒有倫理問題，并且其內(nèi)容物可以修改。

骨髓單個核細胞

骨髓單核細胞 (BMMNC) 在臨床前和臨床試驗中均已被用于治療創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI)，并取得了顯著療效。由于它們源自骨髓，因此易于獲取。BMMNC的體積也小于MSC（5-8微米，而MSC的體積為13-19微米），這增加了它們的生物利用度，因為它們不易滯留在肺血管中。臨床前動物試驗中，BMMNC治療TBI觀察到血腦屏障 (BBB) 的保存、神經(jīng)發(fā)生和功能結(jié)局的改善。在動物中風模型中也觀察到了類似的結(jié)果。

一項使用BMMNC治療兒童TBI的兒科I期臨床試驗表明，與對照組相比，接受BMMNC治療的患者的治療強度降低，表明治療組所需的治療強度較低。此外，治療組的治療強度在3周內(nèi)呈線性下降。體積磁共振成像 (MRI) 用于評估結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)治療組的灰質(zhì)和白質(zhì)均得到保留。在未治療組中，隨著時間的推移，腦脊液量增加，灰質(zhì)和白質(zhì)丟失。治療組腦脊液量未增加，灰質(zhì)和白質(zhì)也未丟失。

多能成體祖細胞

MAPC是多能成體干細胞，能夠分化為所有三個生殖細胞層（外胚層、中胚層和內(nèi)胚層），并且MHCI類表面蛋白表達較低，這與MSC有所區(qū)別。創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 后靜脈輸注MAPC會導(dǎo)致其在肺和脾臟中蓄積。在脾臟中，MAPC可增加血漿和脾細胞中的 T 調(diào)節(jié)細胞以及抗炎小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞。

使用MAPC治療TBI的嚙齒動物模型發(fā)現(xiàn)，輸注MAPC后，急性期血腦屏障（BBB）的完整性得以維持，信息保留、記憶檢索、空間學(xué)習(xí)和運動障礙得到改善。它還能增加抗炎細胞因子IL-10。輸注MAPC還能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞，使其從促炎表型向抗炎表型轉(zhuǎn)變。

也有人研究了MAPC輸注時機。損傷后24小時或之前注射MAPC可降低大鼠的血腦屏障通透性，減少活化小膠質(zhì)細胞，并改善認知行為。然而，36小時后，MAPC輸注的結(jié)果與安慰劑相似，并未顯著改善。一項使用MAPC治療卒中的臨床試驗也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。因此，治療時機對病情改善至關(guān)重要。

臍帶血

分娩后臍帶和胎盤中剩余的血液被視為人臍帶血 (hUCB)。它由造血干細胞、多能/多能譜系干細胞、內(nèi)皮細胞前體細胞和間充質(zhì)祖細胞組成。因此，與其他類型的干細胞相比，hUCB含有更多未成熟的粒單核細胞和T細胞，以及更少的成熟中性粒細胞。

嚙齒動物研究發(fā)現(xiàn)，輸注hUCB后，神經(jīng)和運動功能障礙顯著減少。此外，在模擬創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 的受控皮質(zhì)撞擊后，用hUCB治療大鼠，觀察到早期和長期感覺運動功能均得到改善。研究還觀察到小膠質(zhì)細胞表型從炎性表型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡妆硇停⑶夷z質(zhì)瘢痕活性降低。hUCB治療還能保持損傷后脾臟的大小，增加抗炎細胞因子 IL-10 的數(shù)量，并減少小膠質(zhì)細胞的數(shù)量 。

結(jié)論

創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 對患者和醫(yī)療保健系統(tǒng)都造成了毀滅性的后果。目前尚無有效的TBI治療藥物能夠改善原發(fā)性損傷或預(yù)防繼發(fā)性損傷。TBI 的細胞療法前景廣闊，有望填補治療領(lǐng)域的一大空白。

細胞療法的作用機制復(fù)雜，但隨著對其理解的加深，治療效果將更加顯著。針對TBI多個分期的臨床試驗已證實細胞療法的可行性、安全性和療效，并且更多試驗正在進行中。由于TBI的細胞療法尚處于起步階段，因此需要進行長期隨訪，以觀察細胞療法對TBI的長期療效。鑒于細胞療法的類型、給藥途徑和時機的多樣性，以及TBI嚴重程度和恢復(fù)指標的差異，需要開展更多研究來規(guī)范這些實踐。

參考資料：Ashley, J.R., Cox, C.S. (2025). Cell Therapy for Traumatic Brain Injury. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_11

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