杜克大學(xué)：臍帶干細(xì)胞治療成人缺血性中風(fēng)的I期安全性研究

中風(fēng)是導(dǎo)致死亡和長(zhǎng)期殘疾的主要原因，影響著全世界六分之一的人。目前唯一可用的批準(zhǔn)用于缺血性中風(fēng)的藥物治療是組織纖溶酶原激活劑；然而，適合這種療法的患者相對(duì)較少。我們假設(shè)靜脈內(nèi) (IV) 輸注儲(chǔ)存的無(wú)關(guān)同種異體臍帶血 (UCB) 會(huì)??改善缺血性卒中患者的功能結(jié)局。

為了研究這一點(diǎn)，杜克大學(xué)神經(jīng)學(xué)系進(jìn)行了一項(xiàng)I期開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，以評(píng)估將非人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 匹配、ABO 匹配、無(wú)關(guān)的同種異體UCB單次靜脈輸注到成年中風(fēng)患者中的安全性和可行性。招募了10名急性大腦中動(dòng)脈缺血性卒中參與者。UCB單位匹配血型抗原和種族但不匹配 HLA，并在中風(fēng)后3-9天輸注。

成人缺血性腦卒中臍帶血輸注 (CoBIS) 1是一項(xiàng)I期、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、前瞻性臨床試驗(yàn)，研究對(duì)10名曾經(jīng)歷過(guò)缺血性腦卒中的成人進(jìn)行單次同種異體臍帶血靜脈輸注的安全性和可行性。這項(xiàng)研究是在杜克大學(xué)和休斯頓衛(wèi)理公會(huì)神經(jīng)病學(xué)研究所進(jìn)行的，UCB分別來(lái)自北卡羅來(lái)納州達(dá)勒姆的卡羅來(lái)納臍帶血庫(kù)或德克薩斯州休斯頓的MD安德森臍帶血庫(kù)。該研究得到了每個(gè)臨床站點(diǎn)和臍帶血庫(kù)當(dāng)?shù)貦C(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，并在研究新藥 (IND) #16274 和www.ClinicalTrials.gov標(biāo)識(shí)符NCT03004976下注冊(cè)。

最終臨床試驗(yàn)的目的性

主要結(jié)果是安全性，由研究相關(guān)AE的發(fā)生率和在輸注后12個(gè)月期間經(jīng)歷GVHD的參與者比例以及輸注后 3 個(gè)月腦部MRI檢測(cè)到的意外并發(fā)癥的頻率確定。次要終點(diǎn)是評(píng)估神經(jīng)功能從基線到輸注后3個(gè)月的變化。

結(jié)果

安全

輸注后12個(gè)月的不良事件 (AE) 情況表明，這些中風(fēng)患者對(duì)治療的耐受性良好，沒(méi)有與研究產(chǎn)品直接相關(guān)的嚴(yán)重AE。（見(jiàn)圖1和圖2）

根據(jù)嚴(yán)重程度、嚴(yán)重性和與研究治療的關(guān)系分類的AE。共報(bào)告了113起。

神經(jīng)學(xué)結(jié)果

mRS是中風(fēng)臨床試驗(yàn)中使用最廣泛的臨床結(jié)果指標(biāo)，用于衡量中風(fēng)后個(gè)體日常活動(dòng)的殘疾或依賴程度。我們使用 mRS 評(píng)分從基線（輸液）到輸液后3個(gè)月的平均變化作為研究的次要終點(diǎn)。研究參與者的中位mRS 在基線時(shí)為4.4±0.5（表2)。

三個(gè)月后，所有參與者的mRS相對(duì)于基線（輸注時(shí)間）至少提高了一個(gè)等級(jí)，平均mRS為2.8±0.9（范圍 1-3分），表明結(jié)果有所改善。50%的受試者在mRS中表現(xiàn)出1級(jí)改善，40%改善 2級(jí)，10%（1名患者）改善 3級(jí)。NIHSS用于測(cè)量基線時(shí)和卒中后3個(gè)月因卒中引起的損傷，同樣證明了從輸注??時(shí)間（平均11.2±1.6；范圍9-14）到3個(gè)月評(píng)估（平均5.3±2.2；范圍3- 9)，改善至少4分（平均5.9±1.4；范圍4–9）（表2)。

此外，使用BI量表從基線到3個(gè)月，所有參與者的日常生活活動(dòng)均有所改善，表現(xiàn)為分?jǐn)?shù)增加（平均52.0±24.7；范圍10-80）。與基線掃描相比，在輸注后3個(gè)月進(jìn)行的MRI顯示中風(fēng)的正常演變，梗塞體積、意外出血或其他安全問(wèn)題沒(méi)有顯著增加。

討論

這項(xiàng)I期開(kāi)放標(biāo)簽研究調(diào)查了在成人缺血性中風(fēng)后單次IV輸注庫(kù)存的、非HLA匹配的、無(wú)關(guān)的、人類的、同種異體臍帶血干細(xì)胞的安全性。在輸注后24小時(shí)以及 3、6和12個(gè)月評(píng)估安全性。輸注后12個(gè)月期間的AE評(píng)估表明，這些缺血性中風(fēng)患者對(duì)UCB是安全且耐受性良好的。大多數(shù) (54.8%) 的AE為輕度強(qiáng)度。在12個(gè)月的隨訪期間，任何參與者均未觀察到 GVHD 事件。總之，這些數(shù)據(jù)表明 UCB 在缺血性卒中患者中是安全且耐受性良好的。

對(duì)于卒中后恢復(fù)的時(shí)間進(jìn)程或缺血性卒中與出血性卒中的恢復(fù)軌跡，文獻(xiàn)中并未達(dá)成共識(shí)。大多數(shù)缺血性中風(fēng)患者會(huì)在中風(fēng)后的前3個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)出最大程度的改善，第一個(gè)月的恢復(fù)率最高。恢復(fù)通常在中風(fēng)后6個(gè)月達(dá)到平穩(wěn)期，盡管功能改善可能會(huì)持續(xù)一年以上。

我們的 I 期研究結(jié)果表明，IV 輸注同種異體 UCB 在急性缺血性卒中后的患者中既安全又可行，并且可能在可用的再灌注策略的狹窄窗口之外提供替代療法。這項(xiàng)研究的幾個(gè)顯著局限性包括樣本量小和開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)設(shè)計(jì)。因此，我們啟動(dòng)了一項(xiàng)更大的2期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，以評(píng)估同種異體人臍帶血改善急性缺血性卒中患者功能結(jié)局的能力。

結(jié)論

該I期試驗(yàn)表明，臍帶干細(xì)胞治療成人急性缺血性卒中是安全的、耐受性良好且可行的。此外，在輸注后 3 個(gè)月，所有參與者的功能結(jié)果均得到改善。

參考資料：Daniel T. Laskowitz, Ellen R. Bennett, Rebecca J. Durham, John J. Volpi, Jonathan R. Wiese, Michael Frankel, Elizabeth Shpall, Jeffry M. Wilson, Jesse Troy, Joanne Kurtzberg, Allogeneic Umbilical Cord Blood Infusion for Adults with Ischemic Stroke: Clinical Outcomes from a Phase I Safety Study,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 7, Issue 7, July 2018, Pages 521–529,?https://doi.org/10.1002/sctm.18-0008

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