卵巢早衰的原因是什么？

卵巢早衰意味著40歲之前絕經(jīng)，影響約1%的女性。主要問題包括排卵不足（不孕）和雌激素不足。POF的原因可能各不相同，包括遺傳易感性、自身免疫和酶失調(diào)、感染和醫(yī)源性原因。

卵巢早衰的原因是什么？

簡(jiǎn)寫：卵巢早衰原因

卵巢早衰的機(jī)率在40歲之前發(fā)生的機(jī)率大約為1%，然而是哪些原因造成卵巢早衰？列舉如下：

• 基因遺傳：染色體、基因異常，前者如透納氏癥候群（Turner syndrome）；后者如X染色體脆折癥候群（Fragile X syndrome）。
• 自體免疫疾病：自身的免疫細(xì)胞因不明原因突然攻擊卵巢組織，使得卵巢功能暫時(shí)衰退，相關(guān)疾病如紅斑性狼瘡、甲狀腺炎等。
• 環(huán)境因子：長(zhǎng)期接觸空氣污染、一氧化碳、殺蟲劑、化學(xué)物質(zhì)、環(huán)境荷爾蒙等皆可能傷害卵巢功能。

詳細(xì)：卵巢早衰的原因

遺傳的

卵巢早衰可能有遺傳原因，例如特納綜合征、脆性X綜合征（FMR1基因）或假性甲狀旁腺功能減退癥1a型（GNAS1基因）。POF可與其他非內(nèi)分泌和內(nèi)分泌疾病相關(guān)。AIRE基因的突變導(dǎo)致多發(fā)性內(nèi)分泌病 (APS I-III)。抑制素是POF的潛在候選基因，基于其對(duì)垂體分泌FSH和性腺配子發(fā)生的雙重作用（表一)。

Type	OMIM	Gen	Locus
POF1	311360	FMR1	Xq26-q28
POF2A	300511	DIAPH2	Xq13.3-q21.1
POF2B	300604	POF1B	Xq13.3-q21.1
POF3	608996	FOXL2	3q23
POF4	300510	BMP15	Xp11.2
POF5	611548	NOBOX	7q35
POF6	612310	FIGLA	2p12
POF7	612964	NR5A1	9q33

POF的原因之一是FMR1基因的分子缺陷（稱為前突變）。FMR1測(cè)試可以發(fā)現(xiàn)POF的易感性，從而降低生育率甚至不孕癥。測(cè)試結(jié)果對(duì)于推遲生育決定的女性來說非常重要。遺傳了FMR1缺陷的男性患有脆性X綜合征，這是僅次于唐氏綜合癥的第二大智力障礙（智力低下）常見原因。

目前，有時(shí)甚至建議在開始激素避孕之前考慮對(duì)POF進(jìn)行基因檢測(cè)。倡導(dǎo)者聲稱，如果一名婦女意識(shí)到由于突變導(dǎo)致發(fā)生POF的風(fēng)險(xiǎn)更高，她可能會(huì)決定不采取避孕措施并在她生命的早期生育孩子。的確，有時(shí)會(huì)發(fā)生這樣的情況，當(dāng)女性停止長(zhǎng)期服用避孕藥時(shí)，結(jié)果證明她的卵巢功能不再足以懷孕。

自身免疫

另一個(gè)原因可能是產(chǎn)生抗卵巢抗體的自身免疫過程。POF患者可并發(fā)自身免疫性疾病，例如自身免疫性甲狀腺炎（橋本氏病）、自身免疫性腎上腺功能不全（艾迪生病）、1型糖尿病、乳糜瀉、白化病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和重癥肌無力。

POF可以是自身免疫性多腺體綜合征 (APS) 的一部分。出于這個(gè)原因，為了診斷前者，有必要確定患者是否存在其他自身免疫性內(nèi)分泌疾病，因?yàn)橐呀?jīng)證明POF可能比艾迪生病早8-14年發(fā)展。

自身免疫發(fā)病機(jī)制是一個(gè)多階段過程。在這種情況下，必須發(fā)生遺傳和環(huán)境因素。已經(jīng)在胰島炎和甲狀腺炎的動(dòng)物模型中徹底研究了致病機(jī)制。

首先，異常數(shù)量的樹突狀細(xì)胞在內(nèi)分泌組織中積累。然后，作為IgG自身抗體來源的自身反應(yīng)性CD4+和 CD8+淋巴細(xì)胞以不受控制的方式產(chǎn)生。自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞對(duì)腺體組織造成損害。自身免疫性甲狀腺疾病（格雷夫斯氏病和橋本氏病）患者的甲狀腺中巨噬細(xì)胞和帶有MHCII類分子（組織相容性復(fù)合物 II 類）的NK細(xì)胞數(shù)量增加，并增加血液中的IgG水平。

疫苗接種

幾年前，記錄了抗HPV疫苗接種后的POS病例。患者在接種HPV疫苗后出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)，但在激素替代療法治療后仍未緩解。血清學(xué)評(píng)估顯示低水平的E₂和增加的FSH和LH，并且檢測(cè)到特定的自身抗體（抗卵巢和抗甲狀腺），表明HPV疫苗觸發(fā)了自身免疫反應(yīng)。

記錄了HPV疫苗可能引發(fā)致殘性自身免疫性疾病的證據(jù)。疫苗接種后自身免疫現(xiàn)象是佐劑誘導(dǎo)的自身免疫/炎癥綜合征 (ASIA) 的一個(gè)主要方面，包括HPV在內(nèi)的不同疫苗已被確定為可能的原因。

酵素

各種先天性酶缺乏癥，如半乳糖血癥，也可能是POF的原因。

腫瘤治療

POF也可能是腫瘤治療（放療或化療）以及卵巢手術(shù)治療的結(jié)果。在放射治療的情況下，卵巢衰竭發(fā)生在劑量>0.06Gy時(shí)，卵巢的永久性和不可逆損傷發(fā)生在劑量>8G (表二)。

Risk of fertility impairment	Drugs
High	cyclophosphamide, melphalan, dacarbazine, busulfan, chlormethine (e.g. MOPP protocol)
Middle	cisplatin, carboplatin, doxorubicin, BEP, ABVD
Low	vincristine, methotrexate, bleomycin, mercaptopurine, vinblastine

環(huán)境因素

最有可能的是，一些病毒感染是POF的原因（腮腺炎病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒）。其他可能的原因包括肺結(jié)核、瘧疾和志賀氏菌感染。

吸煙也是導(dǎo)致過早絕經(jīng)的主要因素之一。然而，這一特殊原因的發(fā)生取決于女性自身。

參考資料：Jankowska K. Premature ovarian failure. Prz Menopauzalny. 2017 Jun;16(2):51-56. doi: 10.5114/pm.2017.68592. Epub 2017 Jun 30. PMID: 28721130; PMCID: PMC5509972.

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