原發(fā)性卵巢功能不全發(fā)病原因及治療方法

介紹：盡管生殖內(nèi)分泌學(xué)領(lǐng)域在過(guò)去三十年取得了巨大進(jìn)步，但我們對(duì)導(dǎo)致原發(fā)性卵巢功能不全 (POI) 實(shí)體的無(wú)數(shù)機(jī)制的理解仍然滯后。最近，POI患者可用的治療方式有使用激素療法和干細(xì)胞療法來(lái)減輕癥狀負(fù)擔(dān)并最大程度地減少雌激素剝奪的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，以及使用供卵作為生物學(xué)育兒的唯一可行選擇。

我們最近回顧了POI的臨床表現(xiàn)和診斷。本綜述的目的是讓讀者熟悉最近的進(jìn)展，這些進(jìn)展進(jìn)一步加深了我們對(duì)POI的理解，并且在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，甚至可能為患有POI的女性提供在各種意義上進(jìn)行親生育兒的希望。

背景

POI在總?cè)丝谥械幕疾÷始s為1%，盡管促成這一背景患病率的原因是絕經(jīng)前癌癥幸存者因性腺毒性治療引起醫(yī)源性POI的比例不斷增加。POI的診斷取決于高促性腺激素性腺功能減退癥的證據(jù)，即40歲以下月經(jīng)不規(guī)律或無(wú)月經(jīng)的患者的促性腺激素促卵泡激素 (FSH) 血清水平升高和雌二醇 (E2) 水平較低年。當(dāng)懷疑POI診斷時(shí)，應(yīng)測(cè)量?jī)纱窝錐SH和E2水平，至少間隔1個(gè)月；FSH水平持續(xù)升高超過(guò)25IU/L符合POI。

POI的臨床表現(xiàn)差異很大。月經(jīng)周期的變化（包括延長(zhǎng)或錯(cuò)過(guò)周期、月經(jīng)異常或閉經(jīng)）、雌激素不足的癥狀（如潮熱、盜汗、陰道干澀）以及生育能力低下或不育問(wèn)題是POI的常見(jiàn)表現(xiàn)。POI已知原因的有限范圍總結(jié)在表格1。

導(dǎo)致原發(fā)性卵巢功能不全的已知原因

檢查原發(fā)性卵巢功能不全需要做什么檢查？

建議對(duì)原發(fā)性卵巢功能不全患者進(jìn)行檢查：闡明潛在病因或確定相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)或兩者兼而有之。

治療原發(fā)性卵巢功能不全相關(guān)不孕癥的方法有哪些？

干細(xì)胞療法與原發(fā)性卵巢功能不全

POI的一項(xiàng)激動(dòng)人心的進(jìn)展是探索通過(guò)殘余卵泡拯救進(jìn)行干細(xì)胞療法。POI患者骨髓移植實(shí)現(xiàn)活產(chǎn)；這被認(rèn)為是由于補(bǔ)充了促進(jìn)卵巢內(nèi)生長(zhǎng)的環(huán)境所必需的因素。一項(xiàng)研究將骨髓來(lái)源的干細(xì)胞 (BMDSCs) 和外周血單核細(xì)胞注射到兩組化療誘導(dǎo)的POI小鼠和免疫缺陷小鼠體內(nèi)，這些小鼠使用來(lái)自反應(yīng)不佳患者的異種移植卵巢皮質(zhì)碎片。該研究顯示了BMDSC注射后對(duì)嚙齒動(dòng)物和人類卵巢組織的許多有希望的發(fā)現(xiàn)，包括更高的卵巢重量、更高的排卵卵泡、中期II卵母細(xì)胞、雙細(xì)胞胚胎、活產(chǎn)、雌二醇分泌和卵巢血管化。

最近的另一項(xiàng)研究使用了另一種干細(xì)胞來(lái)源：將子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 注射到具有化學(xué)誘導(dǎo)的 POI 的小鼠體內(nèi)，導(dǎo)致循環(huán)水平更高的抗苗勒管激素（AMH，一種已知的卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物），更多的發(fā)育中卵泡，以及更高的排卵率和活產(chǎn)率 46。此外，已經(jīng)探索了來(lái)自其他組織（包括脂肪、臍帶血和羊膜上皮細(xì)胞）的干細(xì)胞的治療益處。最近的研究已經(jīng)開(kāi)始探索干細(xì)胞如何通過(guò)在化療誘導(dǎo)的POI模型中使用源自干細(xì)胞的外泌體來(lái)特異性影響卵巢微環(huán)境和恢復(fù)卵巢功能。然而，目前尚不清楚旨在預(yù)防腫瘤生育人POI的療法是否將廣泛適用于更大的POI人群，包括患有自身免疫性和特發(fā)性POI的女性以及POI發(fā)生在生命早期的女性。

血小板的血漿與原發(fā)性卵巢功能不全

已探索的另一種方法旨在利用卵巢內(nèi)注射富含血小板的血漿 (PRP) 來(lái)增加卵巢內(nèi)局部生長(zhǎng)因子的濃度。由自體血漿制備的卵巢內(nèi)PRP已被證明可以支持腔前卵泡的活力和生長(zhǎng)，并增加回收卵母細(xì)胞的數(shù)量。被認(rèn)為通過(guò)PRP遞送的生長(zhǎng)因子包括血小板衍生生長(zhǎng)因子 (PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子 (EGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子 (IGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子bI (TGFb-I)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF) 和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (bFGF) 。這種基于PRP的組織再生方法已在多種受傷的人體組織類型（肌腱、肌肉和神經(jīng)）中進(jìn)行嘗試，目的是主要通過(guò)促進(jìn)新血管生成來(lái)改善愈合。在一份病例報(bào)告中，使用PRP和直接促性腺激素卵巢內(nèi)注射導(dǎo)致POI患者成功受孕，隨后實(shí)現(xiàn)活產(chǎn) 。

凍卵與原發(fā)性卵巢功能不全

卵巢組織冷凍保存 (OTC)，其中一部分或整個(gè)卵巢被移除并冷凍以進(jìn)行自體移植，對(duì)于計(jì)劃開(kāi)始化療或放療的女性來(lái)說(shuō)，這是一種很有前途的生育力保存預(yù)防選擇，尤其是對(duì)于那些患有癌癥的女性在青春期前診斷（因此在控制卵巢刺激卵母細(xì)胞冷凍保存之前可以切實(shí)可行地實(shí)現(xiàn)）。在晚些時(shí)候移植解凍的卵巢組織后，計(jì)算出80名患者的活產(chǎn)率約為25%；一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究觀察了15名原發(fā)性卵巢功能不全患者在接受OTC治療后的卵巢活檢，結(jié)果顯示只有9個(gè)卵巢中有卵泡，同時(shí)卵泡液睪酮和雌二醇濃度顯著降低，這表明在確定可能受益于OTC的原發(fā)性卵巢功能不全患者時(shí)，謹(jǐn)慎且針對(duì)患者的方法至關(guān)重要。

結(jié)論

原發(fā)性卵巢功能不全的病因在很大程度上被認(rèn)為是特發(fā)性的，但遺傳學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展已經(jīng)開(kāi)始揭示復(fù)雜的分子通路網(wǎng)絡(luò)，這些通路對(duì)正常的卵巢生物學(xué)至關(guān)重要，并且可能參與這種異質(zhì)實(shí)體的病理生理學(xué)。許多潛在有希望的診斷和治療方式已經(jīng)在探索中。新興測(cè)試和工具的總體目標(biāo)是為那些有POI風(fēng)險(xiǎn)的人提供早期診斷的機(jī)會(huì)。及時(shí)干預(yù)可能在原發(fā)性卵巢功能不全早期階段提供可靠而有效的治療手段。

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