文章概述：人體膝關節的半月板在維持正常功能、為關節軟骨提供穩定性和營養以及吸收沖擊方面起著重要作用。一旦受傷，這些重要結構的自然愈合潛力就非常有限。不幸的是，對這些受損的半月板進行的傳統關節鏡下半月板切除術可能會使關節易于早期發展為骨關節炎。盡管可用的研究數量非常有限，但間充質干細胞(MSCs) 已被研究作為修復人類膝半月板撕裂的替代治療方式。

這篇綜述總結了已發表的MSCs在人類患者中的應用結果，表明接受 MSCs（自體脂肪組織來源的干細胞或培養擴增的骨髓來源的干細胞）的患者出現癥狀改善，以及磁共振成像半月板修復的證據。

間充質干細胞在人類半月板修復中的潛在用途：當前見解

介紹

人膝的半月板是一對纖維軟骨結構，其功能是為關節軟骨提供穩定性和營養，并吸收震動。通過全部或部分半月板切除術去除這些結構會破壞膝關節的體內平衡，并使關節容易發生骨關節炎 (OA) 的早期發展。

人類半月板的血管非常有限。半月板的內部三分之一（由于缺乏血管，也稱為白色區域）的自然愈合潛力低于中間（紅白色區域，具有中等血管），而中間部分的自然愈合潛力較小比外圍三分之一（由于血管相對豐富而稱為紅色區域）。由于缺乏血管，半月板內側三分之一的損傷可能需要部分半月板切除術，即使部分半月板切除術可能導致接受治療的膝關節早期發展為骨關節炎。

作為半月板撕裂手術修復的替代療法，間充質干 細胞(MSC) 已被研究。MSC因其多向可塑性而受到特別關注，具有對纖維軟骨和關節軟骨的潛在誘導作用。關于關節軟骨中間充質干細胞的再生潛能，再生醫學領域已發表了大量人體研究。其中一些研究表明，半月板纖維軟骨的體積增加導致其再生。

治療半月板損傷的干細胞來之哪里？

MSC可以從多種組織中分離出來，包括骨髓、滑膜，和脂肪組織。

骨髓一直是成人MSC最常見的來源之一。使用骨髓來源的干 細胞可進行大量體外和體內研究。然而，新鮮人骨髓中存在的干細胞數量非常少，因此，使用骨髓需要體外細胞擴增以獲得足夠的數量用于再生目的。骨髓來源的MSCs用于半月板軟骨再生的另一個可能缺點是它們可能保留成骨傾向。

脂肪組織是MSC的另一個來源。抽脂可以很容易地通過吸脂術獲得。這種組織包含的MSCs比相同體積的骨髓要多得多。由于脂肪組織中存在大量此類干細胞，細胞擴增即可產生再生效果。脂肪組織來源的 MSCs已被用于再生OA患者的關節軟骨。

最后，膝蓋的滑膜是MSCs的潛在來源。此外，已經表明，半月板損傷后滑液中的MSC數量增加。這種自體滑膜間充質干細胞被應用于軟骨損傷。目前，只有一項臨床研究是在2015年3月完成的，該研究使用源自人類滑膜間充質干細胞的無支架三維組織工程結構修復軟骨缺損；但是，沒有報告研究結果。這可能被認為是顯而易見的，即這些天然存在的MSC可能在半月板愈合和再生中發揮重要作用。

間充質干細胞的關節內遞送

有多種將干 細胞注入人體膝關節的方式。其中，最具吸引力的策略可能是經皮關節內注射 MSC。這些注射的一些優點是：1) 能夠在門診環境中進行手術，2) 手術后停機時間最短，以及3) 易于重復。

半月板病變

半月板損傷以不同的模式和形狀發生。半月板撕裂模式可分為縱向垂直撕裂、水平撕裂、放射狀撕裂、垂直撕裂、水平撕裂和復雜撕裂。直到人們普遍認識到接受治療的早期發展為OA的副作用，所有這些類型的半月板撕裂通常都通過全半月板切除術進行常規切除。然而，即使進行部分半月板切除術（僅在需要改善受傷膝關節的癥狀時才進行），OA的早期發展仍然是一個主要的副作用。

關于用MSCs替代修復半月板撕裂，尚不清楚這些不同類別的半月板撕裂是否會有不同的反應。很可能不同類型的半月板撕裂可能需要不同的策略，例如不同劑量的干細胞、干細胞注射后不同的固定時間或可能伴隨的關節鏡下撕裂切除術。

間充質干細胞在修復人體半月板撕裂中的應用

目前，只有少數研究可用于評估MSCs在修復人類患者半月板撕裂中的作用。這些研究的主要特點總結在表格1。

表1：間充質干細胞治療半月板撕裂的現狀和臨床應用

2013年，Pak等人報告了一項涉及91名患有各種關節疾病的患者的安全性隊列研究。這些患有退行性和非退行性半月板撕裂的32 名患者的一個子集接受了SVF、PRP、透明質酸和CaCl2治療。含有SVF的ASCs是通過用膠原酶處理自體脂肪抽吸物獲得的。

然后，通過經皮關節內注射將混合物給予半月板撕裂患者。患者接受額外劑量的含CaCl2。該研究得出結論，根據視覺模擬量表 (VAS) 和功能評分指數測量的癥狀有所改善，同時還有半月板軟骨再生的MRI證據。

2014年，進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，涉及55名接受部分半月板切除術的患者。患者被隨機分配接受同種異體、培養擴增、骨髓來源的干 細胞。16名患者被隨機分配到三個治療組之一：

A組，患者接受關節內注射50×106個同種異體MSC；

B組，接受150×106個同種異體MSC；和對照組，他們接受透明質酸鈉作為安慰劑。接受MSCs治療的患者顯示出臨床改善，通過VAS和自體Lysholm膝關節量表進行評估，并且還顯示出顯著的半月板體積再生，這在植入后1年的MRI上可見。

2014年，Pak等人報告了一項案例研究，其中經皮關節內注射自體ASC（以SVF的形式）以及PRP、透明質酸和CaCl2修復了一名 32歲患者的半月板撕裂女性通過再生半月板軟骨。同樣，含SVF 的ASCs是通過用膠原酶處理自體脂肪抽吸物獲得的。

然后在獲得SVF的同一天將混合物（含有ASCs的SVF與PRP、透明質酸和CaCl2患者在第3天、第7天、第14天和第28天接受了四次額外劑量的含CaCl2在植入后3個月進行的重復MRI中觀察到半月板幾乎完全修復。

2016年，開展了一項涉及5名無血管半月板撕裂患者的單中心、前瞻性、開放標簽研究。34個自體MSCs從髂嵴骨髓活檢中分離出來，擴增并接種到膠原支架中。將由此產生的人類MSC/膠原支架植入物植入五名患者的半月板撕裂處。對患者進行了24個月的隨訪。所有五名接受治療的患者在重復測量分析（Tegner-Lysholm 評分、運動范圍和國際膝關節文獻委員會 [IKDC] 評分）中均顯示出顯著的臨床改善。

5名患者中的3名在24個月時無癥狀，膝關節功能評分有臨床改善，并且在MRI研究中沒有任何復發性半月板撕裂的證據。由于植入后約15個月的半月板撕裂再撕裂或未愈合，兩名患者需要隨后進行半月板切除術。沒有發生其他不良事件。

討論

目前，只有少數 MSCs 在修復人類半月板撕裂方面的成功應用被記錄在案。因此，在普遍應用這種具有潛在前景的微創非手術替代方案之前，需要解決許多問題（挑戰和局限性）。首先，需要更多的人體研究，使用各種不同來源的間充質干細胞并將它們應用于不同類別的半月板撕裂。

其次，MSCs如何修復半月板撕裂的機制尚不清楚。一些可能的機制是：

1)注射的干細胞的分泌和營養作用；

2)干細胞導入關節；或 

3) 機制 (1) 和 (2) 的組合。MSC分泌多種細胞因子、趨化因子、生長因子和外泌體。這些因素對周圍祖細胞的生長有積極影響。此外，一些證據表明，注射的干細胞實際上可能會移植到組織中并分化成組織特異性細胞。

第三，需要進一步闡明注入關節的MSCs的命運。

根據一項臨床前研究，42個膝關節注射的MSCs在注射后僅留在膝關節中。然而，注射到關節中的MSCs的最終命運在臨床研究中尚不清楚。MSCs可能留在關節中，附著在病變處，并可能整合到目標組織中，從而延長其自身的存活時間。然而，一些未整合到組織中的MSCs可能會在分泌各種營養因子的同時被緩慢去除。

最后，可能需要使用有效的對照治療（例如，生理鹽水）進行適當設計的臨床研究，以便就MSCs在半月板軟骨再生中的作用做出準確的結論。目前，有研究將PRP與MSCs進行比較，以證實MSCs的再生作用。

結論

對文獻的全面回顧表明，間充質干細胞具有治療半月板損傷的潛力，可以直接或間接地促進軟骨再生，從而有可能治愈半月板撕裂，并提供作為替代治療方式的巨大潛力。半月板組織是一個重要的結構，其功能是為關節軟骨提供膝關節穩定性、減震和營養。

然而，一旦膝關節受傷，目前半月板切除術的治療方式可能會導致接受治療的膝關節早期發生骨關節炎。

因此，新的治療在不引起這種有害副作用的情況下，需要一些策略來再生受損組織。使用間充質干細胞的再生醫學可能提供一種替代策略，不會導致接受治療的膝關節過早發展為骨關節炎。

參考資料：Jaewoo Pak, Jung Hun Lee, Kwang Seung Park, Jeong Ho Jeon & Sang Hee Lee (2023) Potential use of mesenchymal stem cells in human meniscal repair: current insights, Open Access Journal of Sports Medicine, 8:, 33-38, DOI: 10.2147/OAJSM.S113018

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