羊膜與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病療效對(duì)比分析

間充質(zhì)干細(xì)胞注射可減少小鼠肝臟中的脂質(zhì)沉積并促進(jìn)糖原合成

鑒于肝臟在調(diào)節(jié)糖脂代謝中的關(guān)鍵作用，我們隨后探討了MSC是否有益于小鼠的肝功能。與鹽水對(duì)照相比，羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞均降低了小鼠的肝臟與體重的比率（圖2A）。

相反，羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞或臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射對(duì)EWAT與體重的比率沒(méi)有影響（圖2B）。AMMSC或臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注均可大大恢復(fù)小鼠肝臟的糖原儲(chǔ)存能力（圖2C和D）。

同時(shí)，與鹽水對(duì)照相比，羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞均顯著減少了小鼠肝臟脂質(zhì)滴的數(shù)量（圖2E和F）。

在MSC或鹽水輸注五周后，計(jì)算了不同組小鼠的肝臟與體重的比率(A)和EWAT與體重的比率(B)。(C)不同組小鼠肝臟切片中PAS染色的代表性圖片。比例尺=200μm。(D)不同組小鼠肝臟中PAS陽(yáng)性區(qū)域的量化。(E) 小鼠肝臟切片中 H&E 染色的代表性圖片。比例尺=200μm。(F)不同組小鼠肝臟中脂滴區(qū)域的量化。

這些結(jié)果表明，輸注相同的供體來(lái)源的羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可對(duì)小鼠的肝臟糖脂代謝產(chǎn)生類似的改善。

間充質(zhì)干細(xì)胞輸注增強(qiáng)Akt磷酸化并改善小鼠肝臟中的糖脂代謝功能障礙和炎癥

由于在MSC注入的小鼠中觀察到了肝臟保護(hù)作用，我們特別關(guān)注肝臟，以探索羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的上述抗糖尿病作用背后的細(xì)胞和分子機(jī)制。為了進(jìn)一步支持胰島素敏感性的改善，MSC注入的小鼠肝臟中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)得到增強(qiáng)，與注射鹽水的小鼠相比，Akt的磷酸化增加證明了這一點(diǎn)（圖3A和B）（補(bǔ)充圖1）。

與肝糖原儲(chǔ)存和胰島素敏感性增加一致，與鹽水對(duì)照相比，MSC注射的小鼠的肝臟中葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)（一種關(guān)鍵的糖異生基因）的mRNA表達(dá)水平顯著降低（圖3C）。

與MSCs治療的小鼠肝臟脂質(zhì)積累急劇減少 (圖4E和F)一致 ，與注射鹽水的小鼠相比，注射MSCs的小鼠肝臟中脂肪生成基因脂肪酸合酶(FASN) 和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1 ( SREBP-1) 的mRNA表達(dá)水平降低 (圖3D和E )。

相比之下，注射MSCs的小鼠肝臟中關(guān)鍵脂肪分解基因過(guò)氧化物酶體增殖激活受體α ( PPARα )的 mRNA水平顯著上調(diào) (圖3F)。

討論

我們的結(jié)果表明，AMMSCs和UCMSCs表現(xiàn)出難以區(qū)分的免疫表型和多譜系分化潛能，但UCMSCs的擴(kuò)增能力遠(yuǎn)高于AMMSCs。此外，我們發(fā)現(xiàn)單劑量靜脈注射AMMSC或UCMSC可以同樣降低2型糖尿病小鼠的高血糖并改善 IR。機(jī)制研究表明，AMMSC或UCMSC輸注可以大大改善小鼠肝臟中的糖脂代謝，這表現(xiàn)為肝重比降低、脂質(zhì)積累減少、糖原合成上調(diào)和Akt磷酸化增加。

無(wú)論是羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞還是臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞給藥都可以通過(guò)增強(qiáng)全身胰島素敏感性和降低高血糖來(lái)同等程度地緩解T2DM癥狀。

總之，這些數(shù)據(jù)表明，相同供體來(lái)源的 AMMSC和UCMSC具有可比的效果，并且在緩解2型糖尿病癥狀方面具有相似的保肝機(jī)制。

結(jié)論

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)單劑量靜脈注射相同供體來(lái)源的羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)小鼠的嚴(yán)重T2DM癥狀（包括高血糖和全身IR）具有類似的改善效果。

羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的這些類似的抗糖尿病益處可歸因于小鼠的糖脂代謝改善、胰島素敏感性增加和肝臟炎癥減少（圖4）。

單劑量靜脈輸注來(lái)自同一供體的AMMSCs或UCMSCs可通過(guò)改善糖脂代謝、增強(qiáng)胰島素敏感性和減少肝臟炎癥來(lái)緩解小鼠的2型糖尿病癥狀。

參考資料：Wang, Z., Li, H., Fang, J. et al. Comparative Analysis of the Therapeutic Effects of Amniotic Membrane and Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Type 2 Diabetes. Stem Cell Rev and Rep 18, 1193–1206 (2022). https://doi.org/10.1007/s12015-021-10320-w

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