帕金森病 (PD) 是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，影響基底核，導(dǎo)致運(yùn)動和認(rèn)知功能受損。多巴胺能 (DAergic) 神經(jīng)元的喪失或其變性以及路易體的聚集是這種疾病的標(biāo)志。用于治療帕金森病的藥物可以緩解癥狀并維持生活質(zhì)量，但目前尚無治愈方法。需要開發(fā)能夠有效阻止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性的療法。
隨著細(xì)胞替代療法技術(shù)的快速進(jìn)步，醫(yī)療專業(yè)人員正在努力尋找可以恢復(fù)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的治療方法。由于間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)含量豐富、具有增殖能力和免疫調(diào)節(jié)能力，研究人員已開始關(guān)注使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的細(xì)胞療法。在這里，我們回顧了基于間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的方法及其修復(fù)帕金森病患者多巴胺神經(jīng)元的各種機(jī)制。
干細(xì)胞作為治療帕金森病的候選者
神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的進(jìn)行性死亡稱為神經(jīng)變性。最近的研究表明，神經(jīng)元甚至在死亡之前就失去了其正常的結(jié)構(gòu)和功能，這意味著簡單地阻止這些神經(jīng)元死亡不太可能是一種成功的治療技術(shù)。因此，干細(xì)胞療法似乎是最成功的治療選擇。
1979年，將產(chǎn)前大鼠DAergic神經(jīng)元移植到具有良好移植物存活和軸突生長的大鼠PD模型中，以改善運(yùn)動障礙。這項(xiàng)研究證明，細(xì)胞療法可以恢復(fù)由輕微腦組織損傷引起的缺陷——一種將骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）轉(zhuǎn)化為神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌細(xì)胞（NTFSCs）的程序，該細(xì)胞可釋放腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ BNDF）和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）已經(jīng)建立。在PD細(xì)胞模型中，NTF-SC條件培養(yǎng)基提供了顯著的保護(hù)，并且在損傷后將NTF-SC移植到大鼠模型中導(dǎo)致移植細(xì)胞重新定位到受影響的部位并恢復(fù)受損的DAergic神經(jīng)末梢系統(tǒng)在紋狀體中。
干細(xì)胞的類型
干細(xì)胞根據(jù)其分化和起源的分類如圖所示（11）。
不同類型的間充質(zhì)干細(xì)胞比較
不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)具有一定的相似性，例如相同的表面標(biāo)記和一些差異。因此，整理這些相似點(diǎn)和差異以確定哪一種最適合細(xì)胞治療至關(guān)重要。此外，對于干性相關(guān)基因，BM-MSC和脂肪組織源性MSC (AD-MSC) 具有非常相似的轉(zhuǎn)錄譜。臍帶源性干細(xì)胞（UC-MSCs）、BM-MSCs和AD-MSCs的表面抗原表達(dá)、分化能力和免疫抑制活性相同，但UC-MSCs表現(xiàn)出比其他細(xì)胞更高的增殖率和最低的表達(dá)量衰老標(biāo)志物。另一方面，AD-MSCs的培養(yǎng)時間最短，增殖率最低。其他研究發(fā)現(xiàn)ADMSCs比BM-MSCs具有更大的增殖潛力，并且分化的AD-MSCs中神經(jīng)標(biāo)志物的表達(dá)更高。BM-MSCs中血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (TGFβ1) 等某些因子的分泌水平明顯高于AD-MSCs。
此外，UCMSCs比牙髓源性MSC（DP-MSCs）具有更高的增殖率，而DP-MSCs的細(xì)胞凋亡和衰老發(fā)生率較低，并且在傳代培養(yǎng)后其細(xì)胞形狀保持不變。此外，與BM-MSC相比，DP-MSC和源自人脫落乳牙（SHED）的干細(xì)胞表現(xiàn)出更好的神經(jīng)發(fā)生分化能力。人子宮內(nèi)膜干細(xì)胞（hEDSC）是PD治療中細(xì)胞療法的新來源。它們似乎可以通過簡單、安全、無痛的方法（如子宮頸抹片檢查）廣泛獲得和收集。
表格1：MSC的不同來源及其應(yīng)用。
| 來源 | 差異勢 | 臨床應(yīng)用 | 參考 |
|---|---|---|---|
| 骨髓 | [1] 脂肪細(xì)胞 [2] 胚胎組織 [3] 星形膠質(zhì)細(xì)胞[4] 心肌細(xì)胞 [5] 成骨細(xì)胞 [6] 軟骨細(xì)胞 [7] 肝細(xì)胞 [8] 基質(zhì)細(xì)胞 [9] 肌細(xì)胞 [10] 神經(jīng)細(xì)胞 [ 11]系膜細(xì)胞 | ?通過多機(jī)制作用對抗PD病理生理學(xué)的治療潛力。 慢性缺血性中風(fēng) 脊髓損傷 1 型糖尿病 大鼠肝硬化 放射胃腸道綜合征的治療 血液惡性腫瘤 器官修復(fù) 組織工程膀胱再生及纖維化預(yù)防 子宮內(nèi)膜粘連的治療一只老鼠 | [ 41 – 49 ] |
| 脂肪組織 | ? 脂肪細(xì)胞 ? 骨細(xì)胞 ? 軟骨細(xì)胞 ? 肌肉細(xì)胞 | 心臟病發(fā)作后 心肌重建心肌修復(fù)骨 再生 神經(jīng)系統(tǒng)重建 皮膚重建軟骨 修復(fù) 肝臟 重建 增強(qiáng)肝細(xì)胞癌的放療效果。 ? 骨關(guān)節(jié)炎 ? 促進(jìn)傷口愈合 ? 中風(fēng) | [ 50 – 56 ] |
| 牙髓 | 成牙本質(zhì)細(xì)胞 成骨細(xì)胞 脂肪細(xì)胞 軟骨細(xì)胞 神經(jīng)源性細(xì)胞 肌源性細(xì)胞 | 不可逆性牙髓炎 治療人類牙槽骨缺損 牙周組織和骨損傷 的再生 肌源性血管的形成 遺傳性疾病 牙髓再生 | [ 57 – 62 ] |
| 羊水和胎盤 | AF-MSCs：神經(jīng)干細(xì)胞脂肪細(xì)胞 成骨細(xì)胞 軟骨細(xì)胞 肝細(xì)胞 P-MSCs： 胰腺細(xì)胞 | AF-MSCs： 脊髓損傷和脫髓鞘疾病 神經(jīng)元 再生治療 癌癥治療 通過抵抗DNA損傷改善卵巢功能 高氧肺損傷 缺血性 心臟損傷 腎管 壞死和急性膀胱損傷 P-MSCs 心臟疾病、潰瘍、骨修復(fù) ? 自身免疫性疾病 ? 支氣管肺發(fā)育不良 | [ 63 – 69 ] |
| 出生源組織 | UC-MSCs： ? 脂肪細(xì)胞 ? 軟骨細(xì)胞 WJ-MSCs： ? DAergic 神經(jīng)元 ? 軟骨細(xì)胞 | UC-MSCs： 肌肉骨骼疾病 脊髓損傷 APP 和早老素（PS1）雙轉(zhuǎn)基因小鼠 提高抗癌作用 軟骨再生 WJ-MSCs 腎損傷、肺損傷、骨科損傷、癌癥治療 傷口愈合和頭發(fā)生長 | [ 44 , 56 , 70 – 74 ] |
間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的作用機(jī)制
間充質(zhì)干細(xì)胞是多能祖細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為多巴胺神經(jīng)元，這將有助于帕金森病患者丟失的神經(jīng)元的功能恢復(fù)。一旦MSC被動員到受損部位，就會通過激活各種機(jī)制來參與組織修復(fù)和再生。在多項(xiàng)研究中，MSC的多效作用已被揭示，為它們提供了相當(dāng)大的治療潛力。
- 由于間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)的廣泛利用性、增殖能力和免疫調(diào)節(jié)特性，引起了對帕金森病感興趣的研究人員的極大關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞具有多種發(fā)揮治療潛力的途徑。保護(hù)性神經(jīng)營養(yǎng)因子、生長因子如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BNDF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（損傷部位的MSC會分泌TGF-β）、β-神經(jīng)生長因子（β-NGF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）、抗凋亡因子和細(xì)胞因子。MSC可以通過產(chǎn)生白介素 (IL)-10和TGF-β39等抗炎細(xì)胞因子，以及抑制腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ (IFN-γ) 等促炎細(xì)胞因子，從而以這種方式幫助修復(fù)PD患者的大腦。
- 通過旁分泌信號傳導(dǎo)和多能性，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以調(diào)節(jié)造血作用并促進(jìn)組織再生。
- MSC可以分化成神經(jīng)譜系，其中包括DAergic神經(jīng)元前體。
- 由于受損的線粒體在DAergic神經(jīng)元的神經(jīng)變性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，最近的研究表明MSC可以將線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)至受損部位，這表明了另一種可能在PD治療中發(fā)揮優(yōu)勢的潛在機(jī)制。
- MSC治療不存在腫瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，而且是安全的。
- 由于自噬溶酶體生成不足而導(dǎo)致的自噬功能障礙可能與神經(jīng)毒素治療的PD模型中的DAergic細(xì)胞死亡有關(guān)。然而，MSC治療增強(qiáng)了自噬溶酶體的產(chǎn)生并抑制了α-syn的表達(dá)，可能增加了DAergic神經(jīng)元對環(huán)境神經(jīng)毒素的存活率。
研究表明，免疫系統(tǒng)可以識別并破壞PD患者大腦中異常積累的α-突觸核蛋白作為抗原。患者體內(nèi)多種炎癥細(xì)胞因子增加。間充質(zhì)干細(xì)胞在細(xì)胞遷移和免疫調(diào)節(jié)中的作用對于治療各種疾病將變得非常重要。在一定的培養(yǎng)條件下，MSC還可以發(fā)育成神經(jīng)元樣細(xì)胞。研究結(jié)果顯示，運(yùn)動功能得到極大改善。如圖（3) 顯示了MSC在PD中的機(jī)制。
間充質(zhì)干細(xì)胞誘發(fā)的多巴胺修復(fù)神經(jīng)元的可能機(jī)制
成功的MSC治療涉及多種機(jī)制。外源性和內(nèi)源性因素以多種方式共同作用，以協(xié)助恢復(fù)。外部因素對于干細(xì)胞（SC）至關(guān)重要，注射的細(xì)胞通過外部因素改變潛在的微環(huán)境，甚至整合到宿主神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中。內(nèi)源性因素與宿主對SC引入的反應(yīng)及其對SC行為和生存的影響有關(guān)。
MSC有兩個主要作用：由MSC分泌的多種營養(yǎng)因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的營養(yǎng)作用，以及分化形成多種細(xì)胞以恢復(fù)丟失的細(xì)胞。它們可以抑制免疫系統(tǒng)細(xì)胞的生長和激活。這些相互作用可以直接發(fā)生（即細(xì)胞與細(xì)胞相互作用）或間接發(fā)生（通過可溶性因子）。MSC可以通過被抗原呈遞細(xì)胞吞噬來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。根據(jù)最近的一項(xiàng)研究，抗原呈遞細(xì)胞（APC）隨后展示間充質(zhì)干細(xì)胞抗原，導(dǎo)致一系列抗炎作用，從而增強(qiáng)治療過程的結(jié)果。
轉(zhuǎn)分化和融合：間充質(zhì)干細(xì)胞與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)元干細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元條件培養(yǎng)基共培養(yǎng)，可以提高M(jìn)SC分化為神經(jīng)元的能力。Noggin、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 和Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域 (NICD) 等基因的過度表達(dá)對神經(jīng)發(fā)育和功能至關(guān)重要，也可以加速M(fèi)SC神經(jīng)轉(zhuǎn)分化。同樣，基于化學(xué)誘導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)染、共培養(yǎng)和條件培養(yǎng)基的多種技術(shù)可用于將MSC轉(zhuǎn)化為DAergic神經(jīng)元。
旁分泌因子的分泌：MSC被發(fā)現(xiàn)能分泌多種生長因子和細(xì)胞因子，對DAergic神經(jīng)元具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用。因此，移植的MSC和激活的宿主細(xì)胞釋放的生長因子可能與MSC在許多動物PD模型中的治療作用有關(guān)。
與宿主細(xì)胞的相互作用：移植的MSC已被證明可以通過釋放旁分泌因子影響內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管，除了對宿主DAergic神經(jīng)元有影響外，還有助于神經(jīng)元組織修復(fù)和功能恢復(fù)。
間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用：炎癥在PD病因?qū)W中的作用表明，MSC的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用可能有助于其在PD動物模型中移植后的治療效果。
干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗(yàn)
多巴胺替代藥物（L-DOPA 或左旋多巴）是人類PD的主要治療方法；然而，它具有副作用和缺點(diǎn)，即它無法阻止黑質(zhì)中DAergic神經(jīng)元損失的進(jìn)展。在尋找DAergic神經(jīng)元再生的方法時，用MSC治療人類實(shí)驗(yàn)性PD模型所取得的積極成果凸顯了采用這種策略的潛力。
由于其免疫原性低、無畸胎瘤風(fēng)險(xiǎn)和倫理問題以及移植到人體后致瘤性低的可能性，使用間充質(zhì)干細(xì)胞作為治療劑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。如表2所示。
| 標(biāo)題 | 研究類型 | 學(xué)習(xí)規(guī)劃 | 參加人數(shù) | 給藥途徑 | 結(jié)果衡量 | 臨床試驗(yàn).gov ID |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 研究骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療帕金森病的安全性和有效性 | 介入治療 | 單組作業(yè) | 5 | 大腦的 | 使用 UPDRS（統(tǒng)一帕金森病評分量表）和時間測試評估患者臨床狀況的改善。 | NCT00976430 |
| 對PD患者進(jìn)行自體骨髓來源的MSC的 I/II期試驗(yàn)。 | 介入治療 | 單組作業(yè) | 20 | 靜脈 | 經(jīng)歷不良影響的參與者人數(shù) | NCT01446614 |
| 自體間充質(zhì)干細(xì)胞治療進(jìn)行性核上性麻痹：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照臨床試驗(yàn) | 介入治療 | 隨機(jī)化 | 25 | 動脈 | 不良反應(yīng)的發(fā)生率 | NCT01824121 |
| 同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療特發(fā)性帕金森病的 I 期試驗(yàn)研究 | 介入治療 | 非隨機(jī) | 20 | 靜脈 | iPD 患者中同種異體 MSC 治療的安全性，由已確認(rèn)與治療相關(guān)的不良事件的存在表明 | NCT02611167 |
| 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療帕金森病患者的安全性和有效性研究 | 介入治療 | 單組作業(yè) | 20 | 靜脈 | 統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）的變化 | NCT03550183 |
| 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC) 分化為神經(jīng)干細(xì)胞(NSC) 對帕金森病 (PD)患者運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀影響的安全性和有效性研究。 | 介入治療 | 隨機(jī)化 | 10 | 鞘內(nèi)和靜脈內(nèi) | 注射引起的治療緊急不良事件 (TAEA) 的發(fā)生率 | NCT03684122 |
| 同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為特發(fā)性PD的疾病緩解療法：IIa 期雙盲隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn) | 介入治療 | 隨機(jī)化 | 45 | 沒有定義的 | 根據(jù)運(yùn)動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表 (MDS-UPDRS) 第 III 部分測量的 MSC 的最安全有效劑量數(shù) | NCT04506073 |
結(jié)論和未來展望
帕金森病是一種使人衰弱的退行性疾病，目前尚無法治愈。黑質(zhì)致密部，其病理特征為DAergic神經(jīng)元持續(xù)變性。
帕金森病可以通過多種方式治療，包括藥物治療和手術(shù)。然而，目前帕金森病還沒有有效的治療方法。通過多機(jī)制技術(shù)，當(dāng)前的研究強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞改善帕金森病發(fā)病機(jī)制的能力（免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗凋亡作用以及神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)源性潛力）。這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)為間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病（尤其是PD）的臨床試驗(yàn)鋪平了道路。
參考資料：Unnisa A, Dua K, Kamal MA. Mechanism of Mesenchymal Stem Cells as a Multitarget Disease- Modifying Therapy for Parkinson’s Disease. Curr Neuropharmacol. 2023;21(4):988-1000. doi: 10.2174/1570159X20666220327212414. PMID: 35339180; PMCID: PMC10227913.
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