2020年2月3日，湖北醫(yī)科大學(xué)附屬太和醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱的治療證據(jù)》的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

臨床數(shù)據(jù)表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSC）移植結(jié)合康復(fù)治療對(duì)改善腦癱患兒的粗大運(yùn)動(dòng)和綜合功能是安全有效的。患者日常生活活動(dòng)能力、量表效度以及運(yùn)動(dòng)功能在移植后都得到了顯著改善。

什么是腦癱？

腦癱 (CP) 是一種由發(fā)育中腦部非進(jìn)行性損傷導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)障礙綜合征。腦癱通常伴有相關(guān)障礙，如認(rèn)知困難、聽(tīng)力或視力障礙以及癲癇。因此，腦癱被認(rèn)為是兒童殘疾的主要原因。

據(jù)報(bào)道，腦癱的總體患病率為每1000個(gè)活產(chǎn)嬰兒中有2.11個(gè) 。因此，由于腦癱對(duì)人口質(zhì)量的影響以及對(duì)相關(guān)家庭和財(cái)政資源的沉重負(fù)擔(dān)，腦癱已成為全世界日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

由于腦性癱瘓的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，治療策略通常需要多學(xué)科合作。目前的支持治療依賴于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物、骨科手術(shù)、康復(fù)和高壓氧治療。然而，由于沒(méi)有一種治療方法針對(duì)腦損傷，治療效果有限。因此，需要新的治療方案來(lái)進(jìn)一步促進(jìn)患者的身體功能和生活質(zhì)量。

干細(xì)胞與腦癱

干細(xì)胞療法作為一種新興的治療方法，近年來(lái)在腦癱治療領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。與其他類型的干細(xì)胞相比，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSC) 具有易于獲取、低免疫原性和免疫抑制潛力等特點(diǎn)，因而頗具吸引力。

臨床病例報(bào)告顯示，hUC-MSC和骨髓單核細(xì)胞移植后，粗大運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能得到改善。此外，回顧性隊(duì)列分析顯示，人類胚胎干細(xì)胞治療后粗大運(yùn)動(dòng)功能分類評(píng)分顯著提高。雖然這些研究顯示了初步益處，但仍需要在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中提供進(jìn)一步的治療證據(jù)以進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。

在中國(guó)，康復(fù)是腦癱的常見(jiàn)治療手段。然而，hUC-MSC移植能否進(jìn)一步提高康復(fù)治療效果仍不得而知。此外，關(guān)于腦癱干細(xì)胞治療后功能改善的機(jī)制知之甚少。為了評(píng)估hUC-MSC移植對(duì)腦癱患者的治療潛力，我們進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。

干細(xì)胞治療腦癱患者39例，顯著提升運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量！

在進(jìn)行研究特定程序之前，已獲得湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì) (IRB) 的倫理批準(zhǔn)（倫理批準(zhǔn)號(hào)20140801）。

方法：患者隨機(jī)分成兩組后接受四次輸血，并在最后一次給藥后1個(gè)月（51±7天）、3個(gè)月（111±7天）、6個(gè)月（201 ±7天）和12個(gè)月（381±15天）完成四次預(yù)定的就診。（見(jiàn)圖1）

圖1：研究流程圖

結(jié)果

總共從2014年8月8日至2016年12月31日招募了40名患者，其中1名患者在未接受任何治療的情況下撤回知情同意并失訪。因此，39名患者完成了所有研究評(píng)估。最后一名患者的最后一次就診于2018年2月完成。

1.臨床療效評(píng)估

主要終點(diǎn)是通過(guò)一系列可測(cè)量量表相對(duì)于基線的評(píng)分變化來(lái)評(píng)估的。基線時(shí)，兩組之間的日常生活活動(dòng)能力（ADL）、量表效度（CFA）和運(yùn)動(dòng)功能（GMFM-88）評(píng)分沒(méi)有顯著差異。

• 根據(jù)重復(fù)測(cè)量的二向方差分析，兩組所有功能評(píng)估的量表評(píng)分均隨時(shí)間推移而增加。雖然在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了進(jìn)一步的比較，但hUC-MSC組在最后一次給藥后 3、6 和 12 個(gè)月的ADL評(píng)分改善更明顯（見(jiàn)圖2）
• 同樣，hUC-MSC組在3和6個(gè)月的CFA評(píng)分改善更明顯。
• 但是，直到hUC-MSC移植后6個(gè)月才觀察到GMFM評(píng)分的更大改善。

圖2：各組間ADL、CFA和GMFM的改善情況。

2.腦代謝變化

為了解局部腦葡萄糖代謝情況，我們利用PET/CT檢測(cè)氟脫氧葡萄糖（18F?-FDG）的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）。

作為可選評(píng)估，對(duì)照組8例、hUC-MSC組5例患者均完成了該項(xiàng)檢查。在最后一次就診時(shí)測(cè)量各腦區(qū)平均SUV，并與個(gè)體基線水平進(jìn)行比較。

• 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3例患者（及圖3中的患者編號(hào)11、12、13 ）在移植hUC-MSC后，所有腦區(qū)SUV均增加50%以上。
• 此外，對(duì)照組未觀察到明顯變化。

圖3：干預(yù)后患者腦代謝變化。

3.安全評(píng)估

為了評(píng)估治療的安全性，分析了不良反應(yīng)（AE）的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)各組之間沒(méi)有顯著差異。

• AE的嚴(yán)重程度為輕度或中度。未觀察到嚴(yán)重不良事件 (SAE)。
• 特別是，對(duì)治療后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的病例進(jìn)行了密切隨訪，以確定移植排斥反應(yīng)。三例發(fā)燒病例被認(rèn)為與研究干預(yù)有關(guān)，因?yàn)槠湓谝浦埠?4小時(shí)內(nèi)發(fā)病。在這些病例中，體溫低于38.5°C，所有患者在支持治療后2天內(nèi)均康復(fù)。

討論

我們的臨床結(jié)果表明，在康復(fù)的基礎(chǔ)上，hUC-MSC 移植可顯著增強(qiáng)腦性癱瘓患兒的粗大運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能。雖有病例報(bào)告顯示其安全性和有效性，但關(guān)注靜脈hUC – MSC移植與康復(fù)同時(shí)進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)較少，于是開(kāi)展雙盲臨床試驗(yàn)。

安全性方面，治療后12個(gè)月內(nèi)結(jié)果良好，AE發(fā)生率各組無(wú)顯著差異，未觀察到SAE，短暫性低熱可能與移植有關(guān)，且hUC – MSC因低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)作用在免疫學(xué)上是安全的，目前仍在進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪收集數(shù)據(jù)。

治療效果上，ADL、CFA和GMFM評(píng)估顯示移植對(duì)康復(fù)治療效果顯著增強(qiáng)，6個(gè)月時(shí)改善達(dá)峰值并持續(xù)12個(gè)月，可能與旁分泌作用有關(guān)，患者在腦損傷數(shù)年后仍可受益，這或許與抗炎潛力有關(guān)。靜脈給藥優(yōu)于鞘內(nèi)注射，本研究采用的移植劑量得到指南支持且重復(fù)給藥以降風(fēng)險(xiǎn)，目前病例研究中移植劑量和途徑差異大。

在發(fā)病機(jī)制方面，通過(guò)PET掃描評(píng)估腦代謝活動(dòng)，hUC – MSC組部分患者SUV明顯增加而對(duì)照組無(wú)變化，表明腦代謝改善可能在功能改善中有重要作用，但腦代謝改善是否與抗炎潛力有關(guān)尚不清楚。

本研究存在一些潛在局限性。首先，樣本量較小，無(wú)法對(duì)患者的年齡范圍和神經(jīng)影像學(xué)特征進(jìn)行分層分析。因此，本研究無(wú)法解決治療效果的個(gè)體差異。其次，由于數(shù)據(jù)限制，無(wú)法分析組間腦代謝活動(dòng)。

結(jié)論

本研究評(píng)估了hUC-MSC移植對(duì)腦癱患者的療效和安全性。我們的數(shù)據(jù)表明，hUC-MSC移植結(jié)合基本康復(fù)是安全的，并且在改善腦癱兒童的粗大運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能方面更有效。這些發(fā)現(xiàn)為腦癱患者的新治療策略提供了見(jiàn)解。

我們研究中的治療窗口、移植途徑和劑量對(duì)于臨床應(yīng)用而言是相當(dāng)重要的。盡管樣本相對(duì)有限，但我們對(duì)大腦代謝活動(dòng)的探索為hUC-MSC治療的機(jī)制提供了一些見(jiàn)解。進(jìn)一步的研究可以集中在神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)炎癥上，以闡明確切的機(jī)制。

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參考資料：

Gu, J., Huang, L., Zhang, C. et al. Therapeutic evidence of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for cerebral palsy: a randomized, controlled trial. Stem Cell Res Ther 11, 43 (2020). https://doi.org/10.1186/s13287-019-1545-x

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