腦癱 (CP) 是兒童中最常見的運動功能障礙，在中低收入國家，每1000名兒童的患病率為2.3至3.7名。腦癱可由先天性或后天性原因引起。物理治療是腦癱的標準治療方法，然而，由于物理治療無法修復腦損傷，其療效有限。2013年，首例細胞療法應用于一名因心臟驟停導致腦缺血的2.5歲兒童。此后，細胞療法已應用于眾多腦癱病例，并顯示出良好的療效。然而，該方法的關鍵方面，例如適應癥、細胞類型、劑量和給藥途徑，仍需進一步研究。

干細胞移植技術重塑治療腦癱的方式？通過解答9大疑問證明其可行性

本章結合文獻和我們自身的經驗，分析了腦性癱瘓（CP）細胞療法的各個方面。我們介紹了我們利用細胞療法治療CP患者的研究成果，并探討了圍繞該治療方法的爭議及其未來前景。

1、什么是腦性癱瘓，腦癱命名的由來？

“腦癱”一詞源于希臘語和拉丁語。“Cerebral palsy”源于“cerebrum”，意為“大腦”。“Palsy”源于“palsis”，意為“癱瘓”。

腦癱 (CP) 是指發育中的胎兒或嬰兒大腦中出現的一組永久性運動和姿勢發育障礙。腦癱是兒童最常見的運動功能障礙，在中低收入國家，每1000名兒童中患病率為2.3至3.7人，在高收入國家，每1000名兒童中患病率為1.6至2.9人。

根據CP發生的時間，CP可分為以下兩類：

• 圍產期腦性癱瘓，是指在出生后28天內圍產期出現腦損傷/發育不良或病因不明。
• 新生兒后腦性癱瘓，是由新生兒期（出生后28天）之后、2歲之前發生的已知腦損傷事件引起的。

根據臨床特征，腦性癱瘓可分為痙攣性腦性癱瘓、運動障礙/肌張力障礙性腦性癱瘓或共濟失調性腦性癱瘓。

腦性癱瘓最常見的運動障礙是痙攣（肌肉僵硬）。80%的腦性癱瘓患兒受此影響，根據受影響的肢體，可分為雙癱、偏癱或四肢癱瘓（圖1）。

運動功能障礙是腦性癱瘓的一個顯著特征；然而，值得注意的是，也經常觀察到各種其他障礙：

• 失禁：85%
• 認知障礙：77%
• 疼痛：75%
• 智力障礙：50%
• 睡眠障礙：40%
• 步態障礙：33%
• 髖關節放置：33%
• 癲癇：25%
• 行為障礙：25%
• 言語問題：25%
• 視力障礙：10%
• 聽力障礙：9%

腦性癱瘓的治療需要多學科方法，例如康復、藥物、營養和心理學。雖然腦性癱瘓的治療已取得顯著進展，但傳統方法仍然存在局限性，因為它們沒有解決潛在的腦損傷。

近年來，細胞療法已應用于腦性癱瘓，并取得了初步成功。

2013年，細胞療法首次應用于治療腦癱，患者是一名2.5歲男孩，因心臟驟停出現腦缺血。心臟驟停后第五天進行的神經兒科檢查顯示，患者出現全身缺氧缺血性腦損傷，并處于持續性植物狀態。腦損傷經腦MRI確診。患者接受了91.7mL冷凍保存的自體臍帶血輸血，其中含有5.75×10^8個單核細胞。輸血后，患者的精神運動發育顯著改善[1]。

2、干細胞療法治療腦癱的作用機制是什么？

細胞療法（尤其是干細胞治療）在腦癱治療中的核心作用機制是多維度、多靶點的，主要圍繞神經修復、免疫調節、微環境改善等方面展開。以下是基于現有臨床研究證據的關鍵機制分析：

一、神經修復與細胞替代

• 分化為神經細胞：干細胞（如神經干細胞、間充質干細胞）可定向分化為神經元、少突膠質細胞等，直接替換因缺氧或炎癥損傷的神經細胞，重建受損的神經通路。例如，神經干細胞移植后分化為功能性神經元，改善運動信號傳導。
• 促進髓鞘再生：少突膠質細胞的再生修復髓鞘結構，加速神經電信號傳遞，緩解運動障礙。動物實驗證實，干細胞移植后白質完整性顯著提升，與運動功能改善直接相關。

二、免疫調節與抗炎作用

• 抑制炎癥因子釋放：間充質干細胞（MSCs）通過分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β），抑制TNF-α、IL-1β等促炎因子，減輕腦部慢性炎癥對神經的持續損傷。
• 調節免疫細胞活性：干細胞可調節小膠質細胞和巨噬細胞向抗炎表型（M2型）轉化，減少神經毒性微環境，為修復創造有利條件。

分泌因子	靶向細胞	功能效果
IL-10	巨噬細胞	抑制炎癥反應
TGF-β	T細胞	調節免疫耐受
PGE2	小膠質細胞	促進修復表型

三、神經保護與營養支持

• 營養因子分泌：干細胞分泌神經營養因子（如BDNF、GDNF、VEGF），支持神經元存活、軸突生長和突觸重塑。例如，BDNF增強神經可塑性，改善腦癱患兒的運動學習能力。
• 抗凋亡作用：通過激活PI3K/Akt等信號通路，抑制受損神經元的程序性死亡，保留殘余神經功能。

四、血管新生與微循環改善

• 促進血管生成：干細胞分泌VEGF、IGF-1等因子，刺激新生血管形成，增加缺血腦區的血供和氧氣輸送，緩解局部缺氧。
• 修復血腦屏障：通過減少炎癥損傷和增強內皮細胞連接，修復血腦屏障完整性，防止毒性物質滲入腦組織。

五、干細胞類型與機制差異

不同來源的干細胞作用機制各有側重：

• 間充質干細胞（MSCs）：以旁分泌效應為主（占療效80%以上），強于免疫調節和血管新生，安全性高。
• 神經干細胞（NSCs）：直接分化為神經細胞，更適合結構性神經修復，但移植技術要求更高。
• 臍帶血干細胞：含多種干細胞亞群，兼具免疫調節和神經分化潛力，尤其適合早產兒腦損傷早期干預。

干細胞類型	核心機制	臨床優勢
間充質干細胞（MSC）	旁分泌、免疫調節、血管新生	安全性高，易獲取
神經干細胞（NSC）	神經分化、髓鞘再生	結構修復更直接
臍帶血干細胞	多向分化、抗炎、營養支持	免疫原性低，適合早期治療

六、移植途徑與療效優化

移植方式直接影響干細胞歸巢效率和作用靶向性：

• 鞘內注射：突破血腦屏障，細胞直接進入腦脊液，適用于MSCs和NSCs，改善運動功能最顯著。
• 靜脈輸注：依賴炎癥趨化歸巢，適合全身性免疫調節，但腦部靶向性較低。
• 鼻腔給藥：無創途徑，通過嗅神經通路入腦，大連醫科大學團隊應用該技術使80%患兒運動功能提升。

小結：細胞療法通過神經替代、免疫穩態重建、營養支持及血管再生的綜合機制改善腦癱癥狀，其中旁分泌效應是核心（占主導作用而非直接細胞替代）。當前挑戰包括最佳劑量標準化（如大劑量UCBCs療效更優）、治療時間窗（急性期干預效果更佳）以及長期安全性驗證。未來需結合外泌體、基因編輯技術提升靶向性，并通過多中心隨機試驗確立個體化方案。

3、干細胞療法治療腦癱的適應癥與禁忌癥是什么？

目前針對腦癱（CP）細胞療法的適應癥與禁忌癥尚未形成共識。Sharma研究中納入的42名CP患者（年齡17個月至22歲）未明確區分先天性與獲得性腦癱；Huang研究的CP患者（3-12歲）同樣未說明病因。而其他研究則明確標注了CP病因，并提供了詳細的納入與排除標準。

推薦方案：細胞療法適用于獲得性腦癱患者，排除遺傳異常病例。若病史與腦部MRI無法排除遺傳異常，需進行全外顯子測序。早期干預對預防關節畸形及改善運動功能至關重要。具體標準如下：

適應癥

• 確診的獲得性腦癱
• 粗大運動功能分級（GMFM）II-IV級
• 年齡1-15周歲

禁忌癥

• 遺傳異常相關的腦癱
• 活動性感染、HIV
• 凝血功能障礙

4、干細胞療法治療腦癱的細胞主要來源是？

CP細胞治療常用四種來源：自體骨髓單核細胞（BMMNCs）、臍帶血單核細胞（UCB-MNCs）、骨髓間充質干細胞、臍帶間充質干細胞（UCMSCs）。

BMMNC采集流程：全身麻醉下于手術室行雙側髂前上棘骨髓抽吸（圖2）。

骨髓采集量根據患者體重確定：＜10kg者按8mL/kg采集，＞10kg者按7mL/kg采集，總量不超過250mL。

在潔凈室中，通過Ficoll-Paque梯度離心法從骨髓抽吸液分離單核細胞。BMMNCs經磷酸鹽緩沖液（PBS）洗滌兩次后，用10mL生理鹽水重懸備用。輸注前需進行細胞質控檢測。

5、不同類型的細胞療法治療腦癱的細胞劑量是什么標準？

細胞類型	劑量方案
BMMNCs	Sharma方案：80–100mL/例；Liem方案：7–8mL/kg
臍帶血單核細胞	Zarrabi方案：5×10?/kg；Sun方案：1–5×10?/kg
骨髓間充質干細胞	Huang方案：5×10?細胞/療程×3療程（間隔7天）
臍帶間充質干細胞	Gu方案：4.5–5.5×10?細胞

6、細胞遞送途徑有哪些？

可通過外周靜脈或鞘內注射輸注。

鞘內注射流程：全身麻醉下，經L4-L5椎間隙行18G脊髓穿刺針鞘內置管。先自然引流出3mL腦脊液，隨后在30分鐘內緩慢輸注含BMMNCs的生理鹽水10mL。兩次治療間隔3個月（圖3）。

7、細胞療法治療腦性癱瘓是否有副作用和并發癥？

細胞療法治療腦性癱瘓是安全的。已發表的研究中均未發現嚴重并發癥。輕微不良事件可自行緩解或通過藥物治療緩解。

8、評估細胞治療腦性癱瘓的療效指標有哪些？

粗大運動功能量表(GMFM-88) 作為標準化運動功能評估工具，包含5個維度的88個項目：

(a) 臥位與翻身；(b) 坐位；(c) 爬跪位；(d) 站立位；(e) 行走跑跳位。

GMFM-88評分可轉化為GMFM-66百分位值，該值反映患者相對于同年齡、同粗大運動功能分級系統（GMFCS）水平兒童的運動能力，可排除年齡增長對療效的干擾。

功能分級系統：

• 兒童運動功能采用GMFCS分級（5級標準）
• 肌張力評估采用改良Ashworth量表

通過這些指標評估細胞療法治療腦癱的結果

2022年，贛南醫學院第一附屬醫院干細胞臨床轉化分中心聯合贛南醫學院康復醫學院等報道了一項關于干細胞治療腦癱的療效和安全性：系統評價和薈萃分析的研究結果，該研究納入了9項臨床試驗的數據，涉及317例接受細胞療法的患者和329例對照組患者[2]。

這些研究的結果證明了細胞療法治療CP的安全性，細胞療法組和對照組的不良事件發生率無顯著差異。亞組分析顯示，細胞療法在3、6和12個月時均顯著提高了GMFM評分。此外，GMFM評分的提高更為顯著，尤其是在臍帶間充質干細胞和鞘內注射的情況下。

9、細胞療法能治療哪些不同原因導致的腦癱？

與腦缺氧相關的腦性癱瘓

自2015年12月至2016年12月，將自體BMMNC鞘內輸注給30例2-15歲患有腦缺氧相關腦性癱瘓的患者。所有患者的腦癱類型均為痙攣型（29例為雙癱，僅1例為偏癱）[3]。

根據GMFCS，嚴重程度為II級1例（3%），III級1例（3%），IV級13例（43%），V級15例（50%）。骨髓采集量為每1kg體重7至8mL。第一次移植每1kg體重平均單核細胞和CD34+細胞數分別為23.0×10^6和1.9×10^6。第二次移植的相應數量分別為15.6×10^6和1.3×10^6。

細胞輸注期間和之后均未出現嚴重不良事件。輕微不良事件，例如輕度發熱、嘔吐和拔牙部位局部疼痛，可自行緩解或通過藥物治療緩解。細胞輸注六個月后，粗大運動功能和GMFM-66百分位數與基線相比有顯著改善。

具體而言，GMFM-88總分從21.7顯著增加到40.0（配對t檢驗，p<0.001），而GMFM-66百分位數從30%增加到75%。肌張力有所改善，平均改良Ashworth評分從3.8降至2.1。此外，腦性癱瘓兒童的生活質量 (QOL) 評分 在除服務獲取機會外的所有領域均有顯著提高（p<0.001）。

新生兒期顱內出血所致腦性癱瘓

2015年12月至2017年5月，4例新生兒期因顱內出血而患腦性癱瘓的患兒，經鞘內途徑輸注自體骨髓單個核細胞。輸注細胞后，所有患兒運動功能均得到改善，肌肉痙攣減少[4]。

與新生兒黃疸相關的腦性癱瘓

該試驗于2014年7月至2017年7月期間進行，納入了25名患有與新生兒黃疸相關的CP且GMFCS水平在II級至V級之間的患者。從患者的髂嵴中提取BMMNC。通過鞘內途徑進行兩次BMMNC輸注：第一次移植在基線時進行，第二次移植在第一次移植后6個月進行[5]。

使用粗大運動功能測量 (GMFM) 和改良Ashworth量表測量粗大運動功能和肌張力。觀察到粗大運動功能顯著改善和肌張力顯著下降。88項GMFM (GMFM-88) 的總分、每個GMFM-88領域的得分和66項GMFM (GMFM-66) 百分位數在第一次移植后6個月和12個月均顯著高于相應的基線測量值。此外，細胞輸注后觀察到肌肉張力顯著降低。

爭議要點和未來方向

盡管大量臨床試驗和薈萃分析已證實細胞療法治療腦性癱瘓 (CP) 的安全性和有效性，但爭議依然存在。其中，CP應使用哪種細胞類型仍是一個有爭議的話題。

細胞類型選擇爭議：最常用的BMMNCs、臍帶血單核細胞及各類間充質干細胞（MSCs）各存優劣。臍帶血單核細胞雖易獲取且可多次輸注，但細胞數量有限且個體差異顯著；BMMNCs采集成本低且無需體外處理，但需麻醉操作且難以重復采集；MSCs（尤其臍帶來源）支持規模化培養與現成儲存，但生產成本高昂。因此，細胞類型需個體化選擇，尚無普適方案。

細胞類型	優勢	局限
臍帶血單核細胞	?來源便捷，可多次輸注 ?自體/異體均可應用	? 細胞數量有限且個體差異大
自體骨髓單核細胞(BMMNCs)	?隨時獲取，無需培養擴增 ?成本效益高	? 需麻醉下采集 ?難以重復操作
間充質干細胞(MSCs)	?可大規模培養?支持”現成儲存” ? 臍帶組織來源豐富	? 培養成本高昂（需GMP設施及昂貴試劑）

輸注途徑爭議：靜脈輸注操作簡便但超過70%細胞會滯留于肺/脾/腸道，導致療效受限；鞘內注射雖需腰椎穿刺，卻能靶向中樞神經系統且療效顯著優于靜脈途徑。故推薦首次治療優先選擇鞘內注射，后續必要時補充靜脈輸注。

途徑	特點	缺陷
靜脈輸注	? 操作簡易安全	?>70%細胞滯留肺/脾/腸道 ?療效顯著低于鞘內注射
鞘內注射	? 靶向中樞神經系統 ?臨床療效更優	? 需腰椎穿刺操作

未來方向

需開展頭對頭研究，直接比較不同細胞來源（如BMMNCsvsMSCs）與輸注途徑的療效差異，同時優化MSCs培養工藝以降低成本，并建立>5年的長期隨訪體系驗證治療持久性。未來十年應聚焦臨床轉化，推動標準化治療方案形成。

主要參考資料：

[1]:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1155/2013/951827

[2]:https://www.frontiersin.org/journals/bioengineering-and-biotechnology/articles/10.3389/fbioe.2022.1006845/full

[3]:Nguyen, T.L., Nguyen, H.P. & Nguyen, T.K. The effects of bone marrow mononuclear cell transplantation on the quality of life of children with cerebral palsy. Health Qual Life Outcomes 16, 164 (2018). https://doi.org/10.1186/s12955-018-0992-x

[4]:https://www.frontiersin.org/journals/pediatrics/articles/10.3389/fped.2019.00543/full

[5]:Thanh, L.N., Trung, K.N., Duy, C.V. et al. Improvement in gross motor function and muscle tone in children with cerebral palsy related to neonatal icterus: an open-label, uncontrolled clinical trial. BMC Pediatr 19, 290 (2019). https://doi.org/10.1186/s12887-019-1669-2

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