多年來，利用干細(xì)胞療法治療神經(jīng)退行性疾病的理念發(fā)生了重大變化，并在最近取得了重大進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)營養(yǎng)因子、生長因子和轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化，其調(diào)節(jié)機(jī)制（包括負(fù)反饋）的破壞可能引發(fā)神經(jīng)退行性疾病。當(dāng)前全球日益關(guān)注此類疾病，其病理核心在于神經(jīng)元死亡、軸突再生失敗及神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷?，F(xiàn)有藥物僅能緩解癥狀，無法阻斷疾病進(jìn)展。因此，研究人員正在研究創(chuàng)新的治療策略，神經(jīng)干細(xì)胞療法正成為一種有希望的途徑。

近日，國際期刊雜志《Frontiers in Molecular Medicine》發(fā)表了一項(xiàng)“成人神經(jīng)再生中的神經(jīng)干細(xì)胞及其在神經(jīng)退行性疾病中的治療應(yīng)用：簡明綜述“的研究[1]。

該研究綜述表明：神經(jīng)干細(xì)胞的治療應(yīng)用對治療神經(jīng)退行性疾病（包括阿爾茨海默病、中風(fēng)、肌萎縮側(cè)索硬化癥、脊髓損傷和多發(fā)性硬化癥）具有重要前景。神經(jīng)干細(xì)胞療法旨在補(bǔ)充丟失的神經(jīng)元，并促進(jìn)這些疾病中的神經(jīng)再生。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性疾?。簭陌l(fā)現(xiàn)成人神經(jīng)再生的機(jī)制到臨床轉(zhuǎn)化潛力

研究目標(biāo)與治療前景：目前，臨床試驗(yàn)已證明其在改善神經(jīng)退行性疾病患者的認(rèn)知和運(yùn)動功能方面取得了一定成效，但由于免疫排斥、細(xì)胞來源的識別、倫理問題、療效以及潛在的副作用等挑戰(zhàn)，在大規(guī)模臨床應(yīng)用之前，必須進(jìn)行徹底的調(diào)查研究。

盡管存在這些挑戰(zhàn)，神經(jīng)干細(xì)胞療法仍具有巨大的潛力，有望徹底改變神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療方式。因此，本文的核心目標(biāo)即在于概述成體神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制，并重點(diǎn)探討神經(jīng)干細(xì)胞在治療多種神經(jīng)系統(tǒng)異常方面的巨大治療潛力和應(yīng)用前景。

全球腦部疾病挑戰(zhàn)與現(xiàn)狀

當(dāng)前，全球?qū)τ绊懭祟惡蛣游锏母黝惸X部疾病（包括神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病、腦損傷及特發(fā)性疾?。┤找骊P(guān)注，這些疾病對大量人群造成了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷源于細(xì)胞死亡、軸突再生失敗、脫髓鞘及神經(jīng)元結(jié)構(gòu)與功能受損等多種原因，統(tǒng)稱為神經(jīng)退行性疾病。然而，現(xiàn)有獲批藥物僅能緩解癥狀，缺乏能改變疾病進(jìn)程的有效療法。

神經(jīng)干細(xì)胞移植療法的興起與細(xì)胞來源

為應(yīng)對挑戰(zhàn)，研究者正積極探索創(chuàng)新療法，在眾多治療策略中，神經(jīng)干細(xì)胞療法脫穎而出，成為治療腦部疾病的一種非常有希望的選擇。常用的腦部疾病神經(jīng)干細(xì)胞療法包括成體神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)、胚胎神經(jīng)干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞。

干細(xì)胞具有自我更新和分化成多種細(xì)胞類型的能力，按來源可分為胚胎與成體干細(xì)胞，按分化潛能則分為全能性、多能性、多潛能性和單能性。

但胚胎干細(xì)胞應(yīng)用受限于倫理、可用性和免疫排斥問題，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞療法也面臨獲取困難、成本高和技術(shù)限制。

成體神經(jīng)干細(xì)胞的優(yōu)勢與治療機(jī)制

成體神經(jīng)干細(xì)胞因其能生成中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種細(xì)胞類型，成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的理想選擇。它們存在于成體特定腦區(qū)（如腦室下區(qū)、海馬齒狀回等），可被分離培養(yǎng)用于細(xì)胞替代治療。相較于其他來源，其優(yōu)勢在于避免了倫理爭議。

成體神經(jīng)干細(xì)胞不僅通過補(bǔ)充細(xì)胞發(fā)揮穩(wěn)態(tài)修復(fù)作用，還能通過產(chǎn)生具有新特性的神經(jīng)元（如超興奮性）和建立新突觸連接，增強(qiáng)神經(jīng)回路可塑性，促進(jìn)損傷后功能恢復(fù)。成體大腦存在神經(jīng)發(fā)生這一發(fā)現(xiàn)推翻了傳統(tǒng)認(rèn)知。

成人神經(jīng)再生的歷史背景

認(rèn)知顛覆與科學(xué)驗(yàn)證：在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）產(chǎn)生新神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)發(fā)生）的能力在出生后不可逆地停止——這與胚胎發(fā)育階段和多數(shù)其他成體組織的情況截然不同，這一認(rèn)知持續(xù)至1990年代初。

1960年代Altman團(tuán)隊(duì)通過放射性標(biāo)記首次在成年大鼠海馬體發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生證據(jù)；1980年代Nottebohm在鳴禽學(xué)習(xí)中證實(shí)新生神經(jīng)元對記憶形成的貢獻(xiàn)，徹底革新認(rèn)知。后續(xù)研究確立人類海馬細(xì)胞可以在其一生中的每一刻持續(xù)產(chǎn)生新的神經(jīng)元。并證實(shí)該現(xiàn)象廣泛存在于哺乳動物及脊椎動物的齒狀回、腦室下區(qū)及多腦區(qū)，標(biāo)志著成體神經(jīng)可塑性的科學(xué)共識形成。

機(jī)制特性與研究演進(jìn)：成體神經(jīng)發(fā)生是指腦內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞形成完全發(fā)育并具有功能的神經(jīng)元。該過程涵蓋從前體細(xì)胞的初始分裂到成熟、具有功能的新神經(jīng)元的建立和存活的所有階段。

核心區(qū)域集中于海馬齒狀回與腦室下區(qū)。其多階段進(jìn)程涵蓋增殖、遷移、分化與整合，演化過程中通過精密調(diào)控神經(jīng)元產(chǎn)量以適應(yīng)腦部結(jié)構(gòu)與環(huán)境需求。

成體神經(jīng)干細(xì)胞憑借長期自我更新和多向分化能力構(gòu)成該過程基礎(chǔ)。該領(lǐng)域已從爭議階段發(fā)展為探索神經(jīng)再生機(jī)制與治療潛力的前沿方向，持續(xù)推動大腦修復(fù)策略的創(chuàng)新（詳見表1）。

成人神經(jīng)再生的常見位置

成人神經(jīng)發(fā)生的常見位置之一嗅球中的成人神經(jīng)發(fā)生

嗅球中的成人神經(jīng)發(fā)生的發(fā)生機(jī)制與解剖基礎(chǔ)：嗅球是脊椎動物嗅覺處理的核心腦區(qū)，其成人神經(jīng)發(fā)生具有終身持續(xù)性，主要依賴腦室下區(qū)（SVZ）的神經(jīng)干細(xì)胞。SVZ中的B1型干細(xì)胞（表達(dá)GFAP等標(biāo)志物）經(jīng)不對稱分裂產(chǎn)生祖細(xì)胞，新生細(xì)胞沿吻側(cè)遷移流（RMS）定向遷移至嗅球，最終分化為顆粒細(xì)胞（占95%）及少量祖細(xì)胞亞型。

這一多階段過程（增殖-遷移-分化-整合）受精密調(diào)控，為嗅球提供持續(xù)神經(jīng)元補(bǔ)充，是維持嗅覺可塑性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（圖1-2示遷移路徑）。

SVZ位于側(cè)腦室 (LV，顯示為藍(lán)色) 沿線，是持續(xù)神經(jīng)發(fā)生的部位。新生神經(jīng)元 (A 細(xì)胞) 組織成遷移鏈 (紅線)，在SVZ內(nèi)構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。

嗅覺神經(jīng)元 (OSN) 對相同的氣味 (用藍(lán)色、黃色和紅色表示) 進(jìn)行調(diào)節(jié)，投射到相同的嗅球小球并在其中進(jìn)行突觸。

功能意義與治療潛力：嗅球神經(jīng)發(fā)生的核心功能在于維持嗅覺適應(yīng)性：通過顆粒細(xì)胞的持續(xù)再生與更替，大腦可動態(tài)優(yōu)化嗅覺回路以響應(yīng)環(huán)境變化。

其科學(xué)價值不僅揭示成體神經(jīng)可塑性，更拓展至疾病治療領(lǐng)域：SVZ神經(jīng)母細(xì)胞可遷移至基底節(jié)及皮層（帕金森病、阿爾茨海默病的退化靶區(qū)），為神經(jīng)退行性疾病的干細(xì)胞療法提供新路徑。此外，嗅球中間神經(jīng)元通過整合到嗅覺信息傳遞通路（連接嗅上皮與投射神經(jīng)元），直接支撐嗅覺功能的穩(wěn)態(tài)與可塑性（圖1-2示突觸連接）。

成人神經(jīng)發(fā)生的常見位置之一成人海馬神經(jīng)發(fā)生

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)發(fā)生（新神經(jīng)元形成）僅存在于胚胎及早期發(fā)育階段，成人大腦幾乎無再生能力（圖2）。然而，近幾十年的突破性研究顛覆了這一認(rèn)知：成年哺乳動物大腦的特定區(qū)域（尤其是海馬體）終生保留產(chǎn)生新神經(jīng)元的能力。

成人海馬神經(jīng)發(fā)生的解剖定位與發(fā)生機(jī)制：海馬齒狀回（DG）是成人神經(jīng)發(fā)生的核心區(qū)域，其顆粒細(xì)胞下區(qū)（SGZ）作為神經(jīng)干細(xì)胞巢穴，含靜息態(tài)1型放射狀膠質(zhì)樣干細(xì)胞（表達(dá)GFAP）。

神經(jīng)發(fā)生經(jīng)歷五階段連續(xù)過程：

• 階段1：1型細(xì)胞激活
• 階段2：分化為過渡性中間祖細(xì)胞（表達(dá)雙皮質(zhì)素）
• 階段3：遷移為神經(jīng)母細(xì)胞
• 階段4：成熟為顆粒神經(jīng)元（唯一神經(jīng)元類型）
• 階段5：突觸整合入海馬回路

新神經(jīng)元遷移距離短，直接參與海馬認(rèn)知功能環(huán)路構(gòu)建（圖2示細(xì)胞分化路徑）。

成人海馬神經(jīng)發(fā)生的功能特性與臨床意義

海馬神經(jīng)發(fā)生具有雙重獨(dú)特性：

• 功能層面：新生顆粒神經(jīng)元通過突觸整合直接調(diào)控學(xué)習(xí)、記憶及空間導(dǎo)航能力，區(qū)別于嗅球的嗅覺特異性；
• 細(xì)胞層面：僅產(chǎn)生興奮性顆粒細(xì)胞（與嗅球的抑制性中間神經(jīng)元形成鮮明對比），且發(fā)生率隨年齡顯著降低。

成人海馬神經(jīng)發(fā)生其科學(xué)價值在于：

• ①為大腦可塑性提供細(xì)胞級證據(jù)；
• ②揭示認(rèn)知衰退疾病的潛在機(jī)制（如阿爾茨海默病中神經(jīng)發(fā)生減少）；
• ③為開發(fā)神經(jīng)再生療法（如靶向SGZ干細(xì)胞激活）提供理論依據(jù)。

其他大腦區(qū)域的成人神經(jīng)發(fā)生

有人提出，除了腦室下區(qū)和齒狀回的神經(jīng)發(fā)生外，大腦的其他區(qū)域也會產(chǎn)生少量新生神經(jīng)元。這些區(qū)域包括大腦的新皮質(zhì)、紋狀體、杏仁核、黑質(zhì)、第三和第四腦室。這些區(qū)域神經(jīng)球的發(fā)育表明存在神經(jīng)干細(xì)胞。

檢測神經(jīng)再生細(xì)胞類型的分子標(biāo)志物有哪些？

過去，人類成體神經(jīng)發(fā)生的首次確證基于溴脫氧尿苷脈沖追蹤實(shí)驗(yàn)。該技術(shù)通過免疫熒光標(biāo)記固定組織，用于標(biāo)記活體組織中的分裂細(xì)胞并追蹤其后代。研究者利用此法，在曾因診斷目的注射溴脫氧尿苷的癌癥患者尸檢海馬樣本中證實(shí)了神經(jīng)發(fā)生。

如今，多種免疫細(xì)胞化學(xué)標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用：Ki-67作為有絲分裂標(biāo)志物，SOX2和腦脂結(jié)合蛋白（BLBP）標(biāo)記放射狀膠質(zhì)樣干細(xì)胞，雙皮質(zhì)素（DCX）和多聚唾液酸-神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（PSA-NCAM）標(biāo)記早期未成熟神經(jīng)元，研究者還借助電鏡技術(shù)精確定位神經(jīng)發(fā)生的特定階段（見表2；圖3）。

它對免疫反應(yīng)和代謝因素等關(guān)鍵影響因素進(jìn)行了分類和總結(jié)。該圖清晰地展現(xiàn)了這些因素之間復(fù)雜的相互作用

什么是成人神經(jīng)再生的調(diào)控機(jī)制？

理解海馬體、嗅球及其他腦區(qū)的成人神經(jīng)再生調(diào)控機(jī)制，是探索神經(jīng)可塑性復(fù)雜性的關(guān)鍵一步。這一動態(tài)過程受內(nèi)在與外在因素的雙向影響，共同塑造細(xì)胞增殖、分化與存活的動態(tài)平衡。深入解析調(diào)控因子對神經(jīng)干細(xì)胞（顆粒細(xì)胞下區(qū)及嗅球內(nèi)）分化為神經(jīng)元的作用，將為哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)疾病的創(chuàng)新療法提供關(guān)鍵路徑。

內(nèi)在因素根植于遺傳程序，主導(dǎo)海馬與嗅球的神經(jīng)發(fā)育基礎(chǔ)。神經(jīng)發(fā)生同時受外源環(huán)境因素精密調(diào)控：

• 正向促進(jìn)：富集環(huán)境刺激、自主運(yùn)動及營養(yǎng)飲食顯著提升海馬神經(jīng)發(fā)生水平；
• 負(fù)向抑制：慢性炎癥、衰老進(jìn)程與心理壓力則強(qiáng)力削弱該過程。

最新研究鎖定五類核心調(diào)控體系——信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、血管/免疫系統(tǒng)、代謝因子及表觀遺傳調(diào)控（圖3），其失調(diào)可能直接關(guān)聯(lián)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。

1.Sonic Hedgehog信號通路的核心調(diào)控地位：Sonic Hedgehog信號通路是發(fā)育與成體神經(jīng)發(fā)生的雙重調(diào)控樞紐。轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其功能增益或缺失均直接決定SVZ區(qū)神經(jīng)發(fā)生效能。更關(guān)鍵的是，該通路同時驅(qū)動神經(jīng)修復(fù)進(jìn)程——中風(fēng)模型中平滑受體激動劑通過激活Shh通路，同步提升神經(jīng)再生與行為功能恢復(fù)。

2.神經(jīng)營養(yǎng)因子的微環(huán)境支持：神經(jīng)營養(yǎng)素家族（尤以BDNF為核心）構(gòu)成神經(jīng)發(fā)生的微環(huán)境信號基石。內(nèi)皮細(xì)胞源性的BDNF通過酪氨酸激酶通路，為神經(jīng)祖細(xì)胞提供三重保障：①增殖激活；②分化導(dǎo)向；③存活維持，貫穿成體神經(jīng)發(fā)生全程。

3.Wnt通路的區(qū)域特異性調(diào)控：Wnt信號以層級化調(diào)控模式影響海馬神經(jīng)發(fā)生：在分子層面決定干細(xì)胞命運(yùn)，在細(xì)胞層面驅(qū)動SVZ/SGZ區(qū)干細(xì)胞擴(kuò)增，最終在行為層面影響認(rèn)知功能。其獨(dú)特價值在于激活經(jīng)典通路后，可同步實(shí)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞自我更新與祖細(xì)胞池?cái)U(kuò)容。

4.Notch-EGFR的協(xié)同平衡網(wǎng)絡(luò)：Notch信號通過兩種模式精細(xì)調(diào)控神經(jīng)發(fā)生：①Notch1特異性維持海馬干細(xì)胞池穩(wěn)態(tài)；②與EGFR形成信號耦合模塊，通過動態(tài)平衡SVZ區(qū)干細(xì)胞與祖細(xì)胞比例，防止過度分化或靜默。這種協(xié)同是實(shí)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生可塑性的關(guān)鍵機(jī)制。

5.VEGF的神經(jīng)-血管偶聯(lián)作用：VEGF突破傳統(tǒng)血管生成范疇，直接參與神經(jīng)再生：①四種亞型中VEGF-A/B在神經(jīng)發(fā)生區(qū)高表達(dá)；②通過雙路徑作用——既誘導(dǎo)血管新生改善微環(huán)境，又直接促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞遷移成熟（圖3）。其定位揭示神經(jīng)發(fā)生與血管系統(tǒng)的深度偶聯(lián)。

總結(jié)：五條通路形成立體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：Shh與VEGF側(cè)重?fù)p傷修復(fù)（圖3示），Wnt/Notch維持穩(wěn)態(tài)平衡，BDNF提供微環(huán)境支持，共同賦予成體神經(jīng)發(fā)生動態(tài)可塑性。

神經(jīng)干細(xì)胞的治療應(yīng)用及核心機(jī)制

神經(jīng)干細(xì)胞的核心治療機(jī)制：神經(jīng)干細(xì)胞憑借三重生物學(xué)特性——自我更新能力、多向分化潛能（可轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元/膠質(zhì)細(xì)胞）及神經(jīng)營養(yǎng)作用，通過兩種途徑實(shí)現(xiàn)治療：

• 結(jié)構(gòu)性修復(fù)：分化替代死亡神經(jīng)元，重建神經(jīng)回路；
• 功能性保護(hù)：分泌營養(yǎng)因子延緩?fù)诵行宰?，促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)。

移植研究證實(shí)其對多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和退行性疾病具有顯著修復(fù)效果。

神經(jīng)干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化策略與科學(xué)基礎(chǔ)

神經(jīng)干細(xì)胞的治療策略聚焦雙軌路徑：

• 內(nèi)源性激活：刺激患者自身神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化；
• 外源性移植：植入培養(yǎng)擴(kuò)增的成體源干細(xì)胞。

其科學(xué)依據(jù)源于成體大腦終生存在神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，為細(xì)胞替代療法奠定了生物學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)前細(xì)胞移植技術(shù)已成為修復(fù)病變神經(jīng)系統(tǒng)的核心手段。

治療價值：突破傳統(tǒng)藥物局限，為神經(jīng)退行性疾病提供病理修正型療法，實(shí)現(xiàn)從癥狀控制向功能重建的轉(zhuǎn)化。

神經(jīng)干細(xì)胞移植的臨床應(yīng)用有哪些？

1.神經(jīng)干細(xì)胞移植治療帕金森病中的應(yīng)用：神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）在帕金森病治療中展現(xiàn)出突破性潛力，其核心策略是通過多巴胺能神經(jīng)元定向替代與神經(jīng)保護(hù)雙路徑修復(fù)受損的黑質(zhì)-紋狀體通路。具體而言：

• 細(xì)胞替代：將體外分化的NSC來源多巴胺能前體細(xì)胞移植至患者紋狀體，重建退化的神經(jīng)環(huán)路（如日本臨床試驗(yàn)NCT04802733采用iPSC-NSC）；
• 旁觀者效應(yīng)：移植的NSC持續(xù)分泌膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），保護(hù)殘存神經(jīng)元并增強(qiáng)突觸可塑性；
• 免疫調(diào)控：調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活性，抑制神經(jīng)炎癥微環(huán)境，延緩α-突觸核蛋白病理進(jìn)展。

最新臨床研究證實(shí)，經(jīng)基因編輯優(yōu)化的自體iPSC-NSC移植可使患者統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）評分改善40%-60%，且PET顯像顯示移植區(qū)多巴胺代謝活性恢復(fù)至正常水平的70%以上。未來需突破移植細(xì)胞長期存活率（＞6個月）及功能整合效率等瓶頸，以實(shí)現(xiàn)從癥狀控制向疾病修飾的跨越。

2. 神經(jīng)干細(xì)胞在阿爾茨海默病中的應(yīng)用：神經(jīng)干細(xì)胞療法有望廣泛用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中阿爾茨海默病的特點(diǎn)是神經(jīng)退行性病變，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降和記憶力受損。雖然阿爾茨海默病的最終治愈方法尚不明確，但現(xiàn)有的藥物治療和行為干預(yù)等療法可以減緩其進(jìn)展。

神經(jīng)干細(xì)胞療法旨在補(bǔ)充導(dǎo)致認(rèn)知缺陷的丟失神經(jīng)元，有望成為改善阿爾茨海默病癥狀的一種潛在途徑（表2）。干細(xì)胞能夠分化成多種細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而為神經(jīng)再生提供了潛力。

3.神經(jīng)干細(xì)胞在中風(fēng)中的作用：作為全球主要致殘致死病因，80%以上卒中為缺血性中風(fēng)。腦動脈阻塞導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元死亡，引發(fā)局部組織缺損。盡管神經(jīng)可塑性可促進(jìn)自發(fā)恢復(fù)，但多數(shù)患者仍遺留運(yùn)動/認(rèn)知障礙。中樞神經(jīng)系統(tǒng)自我修復(fù)能力有限，干細(xì)胞移植可成為革命性策略：研究表明，移植的人源或嚙齒類神經(jīng)干細(xì)胞能在卒中損傷小鼠腦中存活、分化為神經(jīng)元并修復(fù)功能。

4.肌萎縮側(cè)索硬化癥中的神經(jīng)干細(xì)胞：在肌萎縮側(cè)索硬化癥中，脊髓、大腦皮層和腦干的運(yùn)動神經(jīng)元功能障礙和退化導(dǎo)致肌肉無力迅速加重，并最終在幾年內(nèi)導(dǎo)致患者死亡。

事實(shí)上，目前尚無針對肌萎縮側(cè)索硬化癥的有效藥物。來自各種來源的干細(xì)胞，包括小鼠和人類胚胎干細(xì)胞，以及從胎鼠脊髓和人類前腦細(xì)胞獲得的神經(jīng)干細(xì)胞，已被用于在體外產(chǎn)生運(yùn)動神經(jīng)元。來自干細(xì)胞的運(yùn)動神經(jīng)元前體細(xì)胞和神經(jīng)母細(xì)胞已證明能夠在體外與肌纖維建立功能性突觸。

此外，當(dāng)這些干細(xì)胞衍生的細(xì)胞被移植到運(yùn)動神經(jīng)元受損的成年大鼠的脊髓中時，它們會將軸突延伸至脊髓腹側(cè)根部，與宿主肌肉形成神經(jīng)肌肉接頭，有助于部分癱瘓恢復(fù)。雖然肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 無法治愈，但干細(xì)胞研究為開發(fā)對抗該疾病的新療法和再生策略帶來了希望。

5.脊髓損傷中的神經(jīng)干細(xì)胞：脊髓損傷是世界上最危險的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。由于脊髓損傷的發(fā)生率很高，給社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管目前缺乏有效的治療方法，但神經(jīng)干細(xì)胞生物學(xué)的最新進(jìn)展為利用神經(jīng)干細(xì)胞移植替代各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中丟失的腦細(xì)胞的治療方法創(chuàng)造了新的機(jī)會。

神經(jīng)祖細(xì)胞移植為脊髓損傷的再生和修復(fù)帶來了巨大的希望。多種細(xì)胞類型，包括基因工程成纖維細(xì)胞、嗅鞘細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞，已被用于促進(jìn)脊髓損傷的軸突再生。

6.多發(fā)性硬化癥中的神經(jīng)干細(xì)胞：全球數(shù)百萬人患有多發(fā)性硬化癥，這是一種長期自身免疫性疾病。多發(fā)性硬化癥會損傷包裹神經(jīng)纖維的髓鞘，導(dǎo)致肌肉無力、僵硬和視力障礙等多種癥狀。盡管多發(fā)性硬化癥的治療方法取得了巨大進(jìn)步，但目前仍無法治愈該病。

迄今為止，神經(jīng)干細(xì)胞療法已成為一種有希望的替代療法。利用干細(xì)胞固有的修復(fù)和再生潛力，臨床上成功的多發(fā)性硬化癥神經(jīng)干細(xì)胞療法可能標(biāo)志著再生神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的重大進(jìn)步，并提供一種新的治療選擇。表3總結(jié)了整體細(xì)節(jié)，并列出了一些關(guān)于神經(jīng)干細(xì)胞療法治療各種神經(jīng)退行性疾病的臨床試驗(yàn)報(bào)告。

核心價值：六大疾病應(yīng)用證實(shí)神經(jīng)干細(xì)胞具備 “三位一體”治療優(yōu)勢——替代丟失細(xì)胞、重塑神經(jīng)回路、調(diào)控病理微環(huán)境，為神經(jīng)退行性疾病提供從癥狀控制轉(zhuǎn)向病理修正的治愈性策略。

神經(jīng)干細(xì)胞治療的最新進(jìn)展和新見解

神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展闡明了超越傳統(tǒng)細(xì)胞替代策略的治療機(jī)制，從而徹底改變了再生醫(yī)學(xué)的范式。

1、治療機(jī)制的范式革新

神經(jīng)干細(xì)胞治療已突破傳統(tǒng)細(xì)胞替代策略的局限，揭示其通過”旁觀者效應(yīng)”發(fā)揮多維度治療作用；

• 分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、GDNF）直接促進(jìn)神經(jīng)元存活、突觸可塑性及神經(jīng)再生；
• 調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞/小膠質(zhì)活性，重塑神經(jīng)免疫微環(huán)境以減緩疾病進(jìn)展；
• 通過神經(jīng)保護(hù)與免疫調(diào)節(jié)雙路徑，顯著提升對急性損傷（卒中）和慢性退行性疾病（如阿爾茨海默病）的治療效能。

這一機(jī)制革新使NSC從單純的”細(xì)胞替代工具”升級為多功能生物調(diào)節(jié)平臺。

2、細(xì)胞來源與臨床轉(zhuǎn)化突破：來源創(chuàng)新大幅推動臨床轉(zhuǎn)化

• 倫理優(yōu)化：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化技術(shù)替代胚胎干細(xì)胞，規(guī)避倫理爭議；
• 微創(chuàng)獲?。耗X脊液（CSF）分離NSC實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)化細(xì)胞采集；
• 精準(zhǔn)遞送：利用NSC天然腫瘤趨向性，裝載細(xì)胞毒性藥物靶向腦腫瘤。

應(yīng)用拓展覆蓋多領(lǐng)域：

• 神經(jīng)疾病：修復(fù)卒中后神經(jīng)回路，改善運(yùn)動功能；
• 腫瘤治療：作為”活體載藥系統(tǒng)”精準(zhǔn)殺傷膠質(zhì)瘤；
• 個體化醫(yī)療：患者特異性iPSC-NSC降低免疫排斥風(fēng)險。

3、技術(shù)融合驅(qū)動精準(zhǔn)治療：基因工程與成像技術(shù)賦能治療升級

• CRISPR-Cas9改造：編輯NSC過表達(dá)治療性基因，增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)/免疫調(diào)節(jié)功能；
• 分泌組療法：純化NSC分泌因子（如外泌體）作為無細(xì)胞治療新策略；
• 實(shí)時追蹤：MRI/熒光成像動態(tài)監(jiān)測NSC腦內(nèi)遷移與整合，優(yōu)化治療方案。

這些技術(shù)協(xié)同推動NSC療法向可監(jiān)測、可調(diào)控、個性化的下一代治療體系演進(jìn)（詳見表3臨床轉(zhuǎn)化路線）。

核心進(jìn)展總結(jié)：從”替代神經(jīng)元”到”多功能生物調(diào)節(jié)器”的認(rèn)知躍遷→來源創(chuàng)新解決倫理與免疫瓶頸 → 基因編輯/成像技術(shù)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)可控治療→覆蓋神經(jīng)修復(fù)與腫瘤靶向的雙重應(yīng)用場景 → 奠定個性化再生醫(yī)學(xué)新范式。

神經(jīng)干細(xì)胞治療的前景和未來方向

神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 療法已成為治療神經(jīng)退行性疾病和腦損傷的一種極具前景的方法，在臨床前和初步臨床研究中均展現(xiàn)出潛在的療效。

1. 三大技術(shù)突破奠定臨床轉(zhuǎn)化基石

神經(jīng)干細(xì)胞療法在神經(jīng)退行性疾病及腦損傷領(lǐng)域展現(xiàn)出革命性潛力，其技術(shù)生態(tài)已實(shí)現(xiàn)三大躍升：

• 神經(jīng)干細(xì)胞提取技術(shù)取得顯著進(jìn)展使細(xì)胞來源多元化：從腦組織直接分離、多能干細(xì)胞（含iPSC）分化到體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化技術(shù)成熟化；
• 功能強(qiáng)化：CRISPR-Cas9基因編輯精準(zhǔn)增強(qiáng)NSC神經(jīng)保護(hù)與免疫調(diào)節(jié)能力；
• 過程可控化：神經(jīng)調(diào)控策略引導(dǎo)分化/遷移，非侵入成像實(shí)時監(jiān)測細(xì)胞整合（如MRI追蹤移植細(xì)胞動態(tài)）。

這些突破為阿爾茨海默病、帕金森病等疾病的臨床試驗(yàn)提供了堅(jiān)實(shí)支撐。

2. 現(xiàn)階段神經(jīng)干細(xì)胞移植技術(shù)的挑戰(zhàn)與轉(zhuǎn)化瓶頸

盡管取得了這些進(jìn)展，但仍存在許多挑戰(zhàn)，阻礙著NSC療法在臨床上的廣泛實(shí)施，如下所有示：

核心挑戰(zhàn)	具體障礙
療效一致性	臨床前結(jié)果難以復(fù)現(xiàn)至人體，機(jī)制復(fù)雜性（如卒中后微環(huán)境）導(dǎo)致療效差異
安全性風(fēng)險	致瘤性（尤其多能干細(xì)胞來源）、免疫排斥、基因編輯脫靶效應(yīng)需終身監(jiān)測
遞送效率	非侵入遞送（鼻腔/CSF）受血腦屏障阻隔，細(xì)胞存活率<30%；侵入式手術(shù)并發(fā)癥率高
倫理爭議	胚胎干細(xì)胞應(yīng)用及基因改造的倫理困境延緩臨床進(jìn)程
整合效能	移植細(xì)胞長期存活率低（<15%），神經(jīng)回路功能整合不足

3. 神經(jīng)干細(xì)胞移植技術(shù)未來突破的核心方向

神經(jīng)干細(xì)胞技術(shù)優(yōu)化層面：

• 建立標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)控體系：統(tǒng)一NSC分離、表征與移植流程，減少臨床變異；
• 開發(fā)仿生微環(huán)境支架：生物材料負(fù)載神經(jīng)營養(yǎng)因子，提升移植細(xì)胞存活率至>60%；
• 推進(jìn)個體化iPSC-NSC療法：患者特異性細(xì)胞庫規(guī)避免疫排斥，基因編輯定制治療蛋白表達(dá)。

神經(jīng)干細(xì)胞移植安全護(hù)航層面：

• 構(gòu)建表觀遺傳穩(wěn)定性篩選平臺，消除致瘤風(fēng)險；
• 建立15年以上長期安全追蹤數(shù)據(jù)庫。

4. 神經(jīng)干細(xì)胞移植顛覆性技術(shù)融合路徑

• 基因編輯2.0：CRISPR-Cas9升級版（如堿基編輯）精準(zhǔn)調(diào)控BDNF/GDNF表達(dá)，規(guī)避脫靶風(fēng)險；
• 智能遞送系統(tǒng)：納米載體修飾NSC穿透血腦屏障，靶向損傷區(qū)釋放率達(dá)90%；
• 無細(xì)胞治療新范式：NSC分泌組（外泌體/活性因子）作為”現(xiàn)成療法”，規(guī)避細(xì)胞移植風(fēng)險；
• 數(shù)字孿生模型：AI模擬患者腦內(nèi)NSC整合路徑，個性化預(yù)測療效。

寫在最后：總而言之，盡管NSC療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中展現(xiàn)出巨大的潛力，但克服安全性、給藥途徑和臨床多變性等挑戰(zhàn)對于其更廣泛的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。

持續(xù)開展研究，以改進(jìn)NSC提取技術(shù)、增強(qiáng)細(xì)胞存活和整合能力以及解決安全性問題，對于充分發(fā)揮NSC干預(yù)措施的治療潛力至關(guān)重要。通過持續(xù)創(chuàng)新和跨學(xué)科合作，神經(jīng)干細(xì)胞療法最終有望為各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供有效、安全且便捷的治療選擇。

參考資料:[1]:Bayleyegn Derso T, Mengistu BA, Demessie Y, Fenta MD and Getnet K (2025) Neural stem cells in adult neurogenesis and their therapeutic applications in neurodegenerative disorders: a concise review. Front. Mol. Med. 5:1569717. doi: 10.3389/fmmed.2025.1569717

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