間充質(zhì)干細(xì)胞療法在4大神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用：機(jī)制、臨床進(jìn)展與未來展望

神經(jīng)退行性疾病（NDs）嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而有效的治療方法仍然有限。由于治療重點(diǎn)在于緩解癥狀，因此通常忽略了問題的根本原因。干細(xì)胞具有自我更新和分化成多種細(xì)胞系的能力，展現(xiàn)出巨大的潛力，使其成為再生療法（尤其是神經(jīng)系統(tǒng)疾病）的理想候選者。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法在4大神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用：機(jī)制、臨床進(jìn)展與未來展望

2026年1月13日，《Biology and Life Sciences》發(fā)表的一篇研究綜述，為間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了有力證據(jù)。該綜述指出，間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生物對多種神經(jīng)退行性疾病具有疾病修飾作用。在阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷頓病（HD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的臨床前研究中，一致觀察到行為學(xué)改善、神經(jīng)炎癥減輕以及神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。這些作用主要源自MSCs的旁分泌信號，而非直接的細(xì)胞替代^[1]。

迄今為止的臨床研究一致支持基于MSCs療法的安全性和可行性，但療效信號仍然有限、異質(zhì)性較高且主要為短期療效，這凸顯了開展更大規(guī)模、控制良好的臨床試驗(yàn)的必要性。

間充質(zhì)干細(xì)胞的顯著優(yōu)勢與治療基礎(chǔ)

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的核心治療價(jià)值在于其三大優(yōu)勢：來源廣泛且倫理爭議小（可從骨髓、脂肪、臍帶、牙髓等多種組織輕松獲取）、低免疫原性（允許使用異體來源而無需嚴(yán)格配型，極大降低了臨床應(yīng)用門檻）以及作用機(jī)制安全高效（圖1）。

其治療作用主要不依賴直接分化替代受損細(xì)胞，而是通過強(qiáng)大的旁分泌效應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，即分泌一系列生物活性物質(zhì)（統(tǒng)稱“分泌組”），包括細(xì)胞因子（如抗炎因子IL-10）、生長因子（如促進(jìn)神經(jīng)生長的BDNF）以及包裹了蛋白質(zhì)、mRNA和微RNA（miRNA）的細(xì)胞外囊泡。這些物質(zhì)共同起到調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥、促進(jìn)血管新生、保護(hù)現(xiàn)存細(xì)胞并刺激內(nèi)源性修復(fù)的關(guān)鍵作用（圖1）。

核心治療載體——細(xì)胞外囊泡（EVs）及其靶向遞送優(yōu)勢

在MSCs的分泌組中，細(xì)胞外囊泡（EVs） 因其獨(dú)特的納米級囊泡結(jié)構(gòu)，已成為最具前景的“無細(xì)胞”治療工具。EVs的核心優(yōu)勢在于其天然的生物遞送能力：它能夠攜帶母細(xì)胞（MSCs）的治療性物質(zhì)，并有效地穿越體內(nèi)屏障，尤其是難以逾越的血腦屏障，從而將藥物精準(zhǔn)遞送至大腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變部位，解決了傳統(tǒng)大分子藥物難以入腦的難題（圖1）。

然而，EVs的遞送效率并非一成不變，它受到囊泡本身物理特性（如大小、表面電荷）、生化組成（取決于MSCs的來源和培養(yǎng)條件）以及給藥途徑等多種因素的復(fù)雜影響，其精確作用機(jī)制仍是當(dāng)前研究的前沿。

在神經(jīng)退行性疾病中的具體應(yīng)用機(jī)制與前景

基于上述機(jī)制，MSCs及其EVs在對抗神經(jīng)退行性疾病中展現(xiàn)出多方面的治療潛力，其作用因疾病病理特點(diǎn)而有所側(cè)重：

• 在阿爾茨海默病（AD）中，主要通過減輕腦內(nèi)慢性神經(jīng)炎癥和提供神經(jīng)營養(yǎng)支持來保護(hù)神經(jīng)元、延緩認(rèn)知衰退；
• 在帕金森病（PD）中，重點(diǎn)在于釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子（如GDNF），支持殘存的多巴胺能神經(jīng)元存活并改善其功能；
• 在亨廷頓病（HD）等疾病中，則能激活抗凋亡、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)通路。

綜上所述，MSCs及其衍生物（尤其是EVs）集多靶點(diǎn)治療、高安全性、良好遞送潛力及易規(guī)模化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)于一身，被視為開發(fā)下一代神經(jīng)退行性疾病療法極具競爭力的候選策略。

下文將根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)討論MSC療法在治療神經(jīng)退行性疾病中的研究進(jìn)展、安全性、有效性及相關(guān)不良事件。

間充質(zhì)干細(xì)胞針對特定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療法

由于干細(xì)胞具有自我更新、自我復(fù)制、再生和分化能力，最近的研究致力于尋找利用干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的有效治療方案。

01、間充質(zhì)干細(xì)胞與阿爾茨海默病（AD）

阿爾茨海默病（AD）是神經(jīng)退行性疾病中最常見的類型之一，主要影響老年人群。臨床上，AD與癡呆癥相關(guān)，其特征是進(jìn)行性記憶喪失和一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的損害。退行性變主要影響海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元，包括谷氨酸能和膽堿能神經(jīng)元群，導(dǎo)致記憶喪失和認(rèn)知能力下降（圖2） 。

阿爾茨海默病的核心病理機(jī)制——一個(gè)多層次的惡性循環(huán)

阿爾茨海默病的病理核心是β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白的異常積累，它們通過兩種主要形式造成損害。

第一，不溶性沉積物：Aβ在神經(jīng)元外形成“老年斑”，tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)形成“神經(jīng)原纖維纏結(jié)”，這些固態(tài)結(jié)構(gòu)物理性地破壞突觸連接，阻礙神經(jīng)信號傳遞。

第二，可溶性寡聚體：這些微小、可擴(kuò)散的Aβ和tau寡聚體毒性更強(qiáng)，能直接嵌入神經(jīng)元膜，破壞其完整性，干擾線粒體功能，并異常影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放。

關(guān)鍵的是，這兩種形式共同觸發(fā)了一個(gè)自我強(qiáng)化的“炎癥循環(huán)”：它們被大腦的免疫細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）識別，導(dǎo)致其持續(xù)過度激活，釋放大量炎癥因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)，這種慢性神經(jīng)炎癥反過來又加速了神經(jīng)元損傷和更多病理性蛋白的生成，形成了驅(qū)動疾病進(jìn)展的核心惡性循環(huán)。

傳統(tǒng)療法的困境與間充質(zhì)干細(xì)胞治療的多靶點(diǎn)新策略

針對上述核心病理，傳統(tǒng)的“單一靶點(diǎn)”療法（如直接清除Aβ或tau蛋白的抗體藥物）在大型臨床試驗(yàn)中均告失敗，凸顯了僅干預(yù)疾病鏈條中一個(gè)環(huán)節(jié)的局限性。因此，研究轉(zhuǎn)向了具有多靶點(diǎn)、多功能特性的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）及其衍生物（如外泌體）。

臨床前研究（動物實(shí)驗(yàn)）清楚地揭示了其作用機(jī)制

它們并非直接“替換”神經(jīng)元，而是作為一個(gè)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，通過分泌多種活性因子，同時(shí)執(zhí)行“清除”（促進(jìn)Aβ降解）、“滅火”（抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，減輕神經(jīng)炎癥）、“修復(fù)”（提供神經(jīng)營養(yǎng)支持，保護(hù)突觸功能）和“調(diào)節(jié)”（改善細(xì)胞自噬與凋亡平衡） 等多重任務(wù)，從而從多個(gè)環(huán)節(jié)上打破上述的病理惡性循環(huán)。

臨床轉(zhuǎn)化現(xiàn)狀——從明確的有效性到初步的安全性，未來挑戰(zhàn)明確

目前，MSCs治療AD的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)證據(jù)呈現(xiàn)清晰的兩個(gè)階段。在臨床前階段，證據(jù)高度一致且積極，多種動物模型均證實(shí)MSCs能顯著改善認(rèn)知并減輕核心病理。

然而，在臨床階段，當(dāng)前已完成和進(jìn)行中的早期試驗(yàn)（I/II期）主要核心結(jié)論是證明了多種給藥途徑（如腦室內(nèi)注射、鼻內(nèi)給藥）的安全性、可行性和良好耐受性。在療效方面，僅在一些探索性分析中觀察到了令人鼓舞的初步跡象，如特定劑量組出現(xiàn)認(rèn)知改善減緩、海馬體萎縮減慢等。

因此，結(jié)論非常明確：MSCs療法已成功跨越了臨床轉(zhuǎn)化的第一道關(guān)卡（安全性），但其確鑿的臨床療效尚未得到大規(guī)模驗(yàn)證，必須通過設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)模更大、隨訪期更長的II/III期隨機(jī)對照試驗(yàn)來最終確定其治療價(jià)值。

02、間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病（PD）

帕金森病的核心病理與診斷困境

帕金森病（PD）是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，其核心病理生理機(jī)制是錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白在神經(jīng)元內(nèi)異常積聚，形成路易體和路易神經(jīng)突。這導(dǎo)致以黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元選擇性喪失，進(jìn)而引發(fā)運(yùn)動障礙。

值得注意的是，α-突觸核蛋白病理在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布廣泛，使得PD具有高度異質(zhì)性。目前臨床診斷僅為“可能”PD，確診仍需死后腦組織病理檢查，這凸顯了該蛋白在發(fā)病中的中心地位及當(dāng)前診斷手段的局限。

MSCs通過分泌組發(fā)揮多靶點(diǎn)疾病修飾作用的臨床前證據(jù)

臨床前研究一致表明，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）對PD的治療作用主要依賴其旁分泌功能，而非細(xì)胞直接替代。其分泌組（含神經(jīng)營養(yǎng)因子和細(xì)胞外囊泡EVs）能發(fā)揮多靶點(diǎn)疾病修飾作用：

• 1）對抗核心病理：抑制α-突觸核蛋白的異常聚集，降低其水平；
• 2）神經(jīng)保護(hù)與修復(fù)：支持多巴胺能神經(jīng)元存活，保護(hù)黑質(zhì)和紋狀體神經(jīng)元；
• 3）免疫調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活，減輕神經(jīng)炎癥。在多種PD動物模型（毒素誘導(dǎo)或α-突觸核蛋白過表達(dá)）中，MSC-EV治療能持續(xù)改善運(yùn)動功能、降低炎癥因子水平，且療效可維持?jǐn)?shù)周至數(shù)月，為臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的機(jī)制與療效基礎(chǔ)。

早期臨床試驗(yàn)證實(shí)安全性并提示潛在療效趨勢

早期臨床研究（多為I/II期試驗(yàn)）探索了不同來源（骨髓、脂肪）和不同途徑（靜脈、鼻內(nèi)、腦內(nèi)/動脈內(nèi)注射）的MSC移植。綜合現(xiàn)有數(shù)據(jù)，結(jié)論明確分為兩層：

第一，安全性得到廣泛證實(shí)——無論是自體還是異體MSCs，多種給藥方式均表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，僅報(bào)告輕微或短暫的不良事件，未發(fā)現(xiàn)免疫排斥、致瘤性或MRI異常等嚴(yán)重問題。

第二，療效呈現(xiàn)積極但初步的趨勢——多項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了患者運(yùn)動癥狀（UPDRS評分）的短期改善，部分研究還觀察到左旋多巴用量減少或病情穩(wěn)定。然而，這些試驗(yàn)大多樣本量有限，缺乏長期隨訪和嚴(yán)格的對照組，因此目前證據(jù)主要確立了MSC療法的安全性，其確切的臨床療效仍需通過大規(guī)模、隨機(jī)雙盲的III期臨床試驗(yàn)來最終驗(yàn)證。

03、間充質(zhì)干細(xì)胞治療亨廷頓舞蹈癥（HD）

亨廷頓舞蹈癥的復(fù)雜病理機(jī)制與MSCs的間接治療策略

亨廷頓舞蹈癥是一種由亨廷頓基因CAG重復(fù)異常擴(kuò)增導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病，致病根源是神經(jīng)毒性的突變型亨廷頓蛋白。該病主要引起紋狀體GABA能神經(jīng)元進(jìn)行性變性，病理生理涉及興奮性毒性、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏及慢性神經(jīng)炎癥等多重交織的通路。

當(dāng)前MSCs治療策略并非直接糾正遺傳缺陷，而是旨在全面干預(yù)這些下游的共通致病通路，以對抗神經(jīng)退行性變。

臨床前研究的積極證據(jù)與明確的旁分泌作用機(jī)制

大量臨床前研究（超過15項(xiàng)嚙齒動物模型實(shí)驗(yàn)）一致表明，移植MSCs（如骨髓或牙髓來源）能帶來顯著的功能和結(jié)構(gòu)性改善。這些益處包括：增加紋狀體體積、減少腦室擴(kuò)大、以及顯著改善運(yùn)動協(xié)調(diào)性等行為學(xué)指標(biāo)，但對認(rèn)知功能的改善作用有限。

在機(jī)制上，MSCs主要通過旁分泌信號發(fā)揮作用，而非直接分化為神經(jīng)元。其分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子（特別是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF）能上調(diào)內(nèi)源性支持，同時(shí)有效抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活性以減輕神經(jīng)炎癥。

為進(jìn)一步增強(qiáng)療效，基因工程改造的MSCs（如過表達(dá)BDNF的MSC/BDNF） 已顯示出更強(qiáng)大的效果，包括更顯著的神經(jīng)保護(hù)作用和延長模型動物生存期。此外，鼻內(nèi)給藥作為一種非侵入性方式，已被證實(shí)能將MSCs有效靶向遞送至紋狀體，具有重要的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。

臨床轉(zhuǎn)化處于早期階段，安全性與初步探索并行

目前，MSCs治療HD的臨床轉(zhuǎn)化仍處于初步探索階段，人體數(shù)據(jù)非常有限。現(xiàn)有的早期研究主要聚焦于兩個(gè)方面：

• 一是為后續(xù)細(xì)胞治療試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)，如PRE-CELL研究旨在確定合適的臨床和影像學(xué)終點(diǎn)；
• 二是評估初步的安全性與可行性，例如巴西正在進(jìn)行的試驗(yàn)探索重復(fù)全身輸注MSCs的長期安全性及潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。

總體而言，現(xiàn)有證據(jù)表明該療法具有良好的前景和安全性，但在臨床上尚無確鑿的療效結(jié)論。未來方向，特別是利用工程化MSCs進(jìn)行神經(jīng)營養(yǎng)因子靶向遞送的策略，正在成為頗具潛力的重點(diǎn)研究領(lǐng)域，但其最終治療價(jià)值有待嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

04、間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的核心特征與復(fù)雜的致病網(wǎng)絡(luò)

肌萎縮側(cè)索硬化癥是一種致命的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，核心病理是控制隨意肌的運(yùn)動神經(jīng)元選擇性喪失。約90%病例為散發(fā)性。其病因不明，涉及一個(gè)多因素交織的致病網(wǎng)絡(luò)，包括蛋白質(zhì)異常聚集、RNA代謝失調(diào)、興奮性毒性、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙及慢性神經(jīng)炎癥等，共同導(dǎo)致運(yùn)動神經(jīng)元死亡，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無力、萎縮、延髓麻痹及最終呼吸衰竭。

MSCs通過旁分泌機(jī)制在臨床前研究中展現(xiàn)多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)作用

臨床前研究（如SOD1突變小鼠模型）的系統(tǒng)評價(jià)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植能顯著延緩疾病發(fā)病、減緩進(jìn)展并延長生存期。其治療益處主要源于旁分泌作用，而非細(xì)胞替代。

MSCs分泌的多種神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、GDNF、VEGF）和抗炎細(xì)胞因子，共同發(fā)揮多靶點(diǎn)保護(hù)效應(yīng)：

• 1）直接營養(yǎng)支持：增強(qiáng)運(yùn)動神經(jīng)元存活能力；
• 2）免疫調(diào)節(jié)：抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞的過度活化，減輕神經(jīng)炎癥；
• 3）抵抗損傷：幫助神經(jīng)元對抗興奮性毒性和氧化應(yīng)激，從而在動物模型中有效維持運(yùn)動功能。

臨床試驗(yàn)證實(shí)安全性，并顯示有限但具提示性的療效信號

早期I/II期臨床試驗(yàn)（通過鞘內(nèi)、靜脈或脊髓內(nèi)途徑）一致證實(shí)了MSC移植在ALS患者中的良好安全性和耐受性，未報(bào)告嚴(yán)重毒性或腫瘤形成。一些研究觀察到治療后肌萎縮側(cè)索硬化癥功能評定量表（ALSFRS）下降速度暫時(shí)減緩、肺功能穩(wěn)定等初步積極信號。

然而，一項(xiàng)針對基因工程改造的神經(jīng)營養(yǎng)因子遞送MSCs（MSC-NTF）的III期隨機(jī)對照試驗(yàn)未能達(dá)到主要療效終點(diǎn)。盡管次要終點(diǎn)（如腦脊液中炎癥和神經(jīng)營養(yǎng)標(biāo)志物的改善）和疾病較輕亞組的分析顯示了具有名義統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的有限臨床改善，但這證實(shí)了其生物學(xué)活性，也表明目前的MSC療法在ALS中雖能帶來可測量的病理改善，但轉(zhuǎn)化為顯著臨床獲益的能力仍然有限，凸顯了進(jìn)一步優(yōu)化治療策略的必要性。

結(jié)論與未來方向

本綜述系統(tǒng)介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞療法在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥這四大神經(jīng)退行性疾病中的治療進(jìn)展。盡管在早期臨床試驗(yàn)中取得了顯著進(jìn)展，尤其是安全性得到初步驗(yàn)證，但后期關(guān)鍵試驗(yàn)的缺乏凸顯了進(jìn)一步深入研究的必要性。

新興策略正在積極應(yīng)對現(xiàn)有挑戰(zhàn)：通過對MSCs進(jìn)行預(yù)處理、基因工程改造和生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)化，旨在提高其存活率、歸巢能力與分泌活性。同時(shí)，對MSC來源的細(xì)胞外囊泡的興趣日益濃厚，它作為一種“無細(xì)胞”療法，保留了MSCs的旁分泌益處，并可能克服安全性、可擴(kuò)展性和遞送方面的限制。此外，日益重視生物標(biāo)志物指導(dǎo)的患者選擇和早期干預(yù)，有助于未來試驗(yàn)更精準(zhǔn)地識別潛在獲益人群。

未來的研究應(yīng)致力于擴(kuò)大臨床試驗(yàn)的規(guī)模與病種范圍，并著力解決EVs生產(chǎn)的規(guī)模化與標(biāo)準(zhǔn)化問題。隨著對EVs療法興趣的增長、相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步以及對其治療機(jī)制的深入理解，神經(jīng)退行性疾病的治療格局有望迎來革命性發(fā)展。這些進(jìn)展或?qū)⑼苿痈珳?zhǔn)、高效、微創(chuàng)的治療手段的誕生，最終改善神經(jīng)退行性疾病患者的臨床預(yù)后。

參考資料：

[1]:Trabulo,  A.; Sousa,  P.; Alvites,  R.; Maurício,  A. C. Mesenchymal Stem Cell-based Therapies Applied in Neurological Diseases. Preprints 2026, 2026010966. https://doi.org/10.20944/preprints202601.0966.v1

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