間充質干細胞治療腦癱患者：病例報告

背景

腦癱 (CP) 是一組異質性疾病，會導致非進行性兒童殘疾，其特征是不同程度的運動和智力功能障礙。迄今為止，尚未開發出CP的完全恢復性治療方法，但是，過去進行的一些臨床試驗表明間充質干細胞 (MSC) 療法對CP患者具有潛在益處。

方法

在這里，我們報告了一名14歲體重過輕的男童的病例報告，該兒童被診斷患有痙攣性腦癱并伴有嚴重的脊柱側凸表現。患者的低體重構成了巨大的挑戰，因為這使他無法進行擇期脊柱側凸手術。我們采用多劑量自體脂肪來源的間充質干細胞 (HB-adMSCs) 進行治療，目的是改善患者的體重，使他能夠接受脊柱側凸手術并最終改善他的生活質量。在近3年的過程中進行了三十二 (32) 次反復靜脈輸注（每次約50 ×10^{6個細胞）。}

結果

多次輸注脂肪間充質干細胞顯著改善了患者的健康狀況。重要的是，患者的體重得到顯著改善，這使他能夠接受急需的脊柱側彎手術。此外，反復治療還改善了患者的神經狀態。整個治療期間未發生嚴重不良事件。

結論

脂肪間充質干細胞可能提供一種安全有效的治療選擇，以改善腦癱患者的生活質量。需要更大規模的臨床研究來證實這些發現。

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介紹

腦癱是一種影響功能和發育的嚴重兒童運動障礙，據報道在發達國家的發病率為每1000例活產中有1-2例。CP的病因涉及產前、圍產期或產后并發癥，包括出生窒息、早產、外傷、低出生體重、感染或炎癥，可能導致胎兒或嬰兒在發育過程中發生腦損傷。

腦癱是一種以異質性運動障礙為特征的非進行性障礙，臨床表現范圍從單個身體部位的運動障礙到無法行走，并伴有一系列其他神經運動障礙，例如智力和行為異常，神經心理學障礙、認知和視力障礙、癲癇和運動障礙。其他繼發性疾病如發育不良和營養不良在CP兒童中也很常見，嚴重影響他們的生活質量。

根據大腦的哪些部位受到影響，CP可分為-痙攣、共濟失調或運動障礙，約70%的受影響兒童有明顯的痙攣。CP患者報告的脊柱側凸發生率約為20-25%，但是全身受累患者的發生風險增加了64%。研究表明，痙攣性CP人群通常有脊柱側彎的表現，其中以痙攣性四肢癱瘓者的發病率最高。

由于其免疫調節和再生能力，間充質干細胞已成為治療多種疾病的一種有前途的治療方法。MSC具有多能性，能夠通過分泌多種生物活性分子抑制炎癥，從而刺激受損細胞的恢復。臨床前和臨床研究都表明 MSCs在治療CP患者或動物模型方面具有治療潛力。以前，使用來自多種來源（骨髓、臍帶血或臍帶）的 MSC的臨床試驗提供了間充質干細胞在治療腦癱患者中的有益作用的證據。患者來源的干細胞提供了一種更安全的治療選擇，具有多次移植的可行性，因為它們不會引起免疫排斥，而免疫排斥可能在同種異體干細胞移植的情況下出現。

在這里，我們報告了一名14歲CP個體使用新鮮的、培養擴增的脂肪來源的間充質干細胞，體重和血清瘦素水平顯著改善。我們使用多劑量的自體脂肪間充質干細胞來治療我們的腦癱患者，使其體重增加到足以接受嚴重脊柱側凸手術并最終改善他的生活質量。

案例展示

患者是一名患有痙攣性四肢癱瘓CP的14歲無語言男性兒童，生活質量受到嚴重影響，用盡了所有傳統治療方案，但他的病情沒有任何改善。為此患者開始接受自體HB-adMSCs輸注。

輸液#	給藥日期（日月年）	細胞總數（百萬）	細胞活力 （％）	CD73 (%)	CD29 (%)	CD45 (%)	CD31(%)
1	07/17/2019	57.1	95.12	97.7	100.0	0.06	0.02
2	08/02/2019	57.1	97.10	97.0	100.0	0.06	0.18
3	08/16/2019	57.1	94.44	99.8	100.0	0.04	0.10
4	08/30/2019	57.1	92.99	99.4	99.9	0.33	0.86
5	2019/09/12	57.1	97.63	98.3	100.0	0.17	0.35
6	2019/09/26	42.9	96.67	97.4	100.0	0.07	0.23
7	10/11/2019	57.1	96.60	98.7	100.0	0.04	0.08
8	10/23/2019	57.1	96.49	99.8	100.0	0.09	0.22
9	2020-01-29	57.1	96.59	98.5	100.0	0.01	0.10
10	02/05/2020	57.1	93.90	98.4	99.9	0.06	0.22
11	03/04/2020	57.1	97.10	99.5	100.0	0.00	0.14
12	2020-04-03	57.1	93.62	100.0	100.0	0.00	0.11
13	2020-04-30	28.7?*	97.10	98.1	99.8	0.24	0.75
14	05/27/2020	57.1	95.16	98.9	100.0	0.17	0.39
15	06/25/2020	57.1	97.58	93.9	99.5	0.02	2.18
16	2020-07-23	57.1	97.87	87.7	99.7	0.03	0.09
17	08/21/2020	57.1	95.69	97.8	99.6	0.08	0.00
18	2020-09-16	57.1	98.04	78.8	99.8	0.00	0.03
19	10/14/2020	57.1	95.61	96.9	99.9	0.03	0.03
20	11/11/2020	57.1	98.65	98.2	95.3	0.07	0.07
21	12/02/2020	57.1	93.06	99.0	99.8	0.00	0.00
22	01/06/2021	57.1	97.96	97.3	99.9	0.03	0.00
23	02/03/2021	57.1	94.77	80.9	99.8	0.12	0.02
24	03/04/2021	57.1	97.01	77.1	99.9	0.02	0.04
25	04/01/2021	57.1	96.76	93.3	96.2	0.22	1.65
26	2021年4月28日	57.1	94.23	98.5	99.9	0.11	0.03
27	05/26/2021	57.2	95.59	97.7	100.0	0.16	0.00
28	06/23/2021	57.1	90.27	98.5	99.8	0.18	0.00
29	07/23/2021	57.1	96.88	99.3	100.0	0.12	0.00
30	08/29/2021	57.1	100.00	97.7	100.0	0.18	0.00
31	2021年9月19日	57.2	94.83	96.9	99.9	0.06	0.03
32	10/15/2021	57.1	91.84	89.4	99.9	0.14	0.00

結果

在最初的幾次干預之后，他的體重明顯改善，最終在32次輸注后研究結束時顯著增加（圖1）。患者能夠達到至少80磅的所需目標。接受脊柱側彎手術，體重84.2磅。在2020年6月24日第15次輸液后，在2020年12月16日（輸液后22）接受手術之前，他的體重約為100.8磅。手術成功，矯正了他的脊柱側彎。值得注意的是，他總共增加了60.4磅。

（在30個月的過程中總共進行了32次輸注）。黑色虛線表示簡單線性回歸分析，顯示患者體重變化與輸液次數之間存在統計學顯著正相關。

作為我們干預安全性評估的一部分，我們在不同時間點對全血細胞計數 (CBC) 和綜合代謝組 (CMP) 進行了標準實驗室評估。患者的CBC或CMP成分（WBC、中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、粒細胞、白蛋白、HGB、HCT、蛋白質、膽紅素、BUN、肌酐、葡萄糖、二氧化碳、氯化物、鉀、鈉、堿性）無異常變化與基線相比，觀察到磷酸酶、ALT、AST）。

整個治療過程中未報告與治療相關的不良事件或嚴重不良事件（SAE）。值得注意的是，他的血清瘦素水平在試驗過程中顯著增加，與基線 (0.5ng/ml) 相比，在研究訪問結束時增加了28倍 (14ng/ml)（圖2）。

討論

由于其易于獲取、多能能力、低免疫原性和免疫調節特性，MSCs先前已被用于治療許多研究，并證明具有臨床療效。由于間充質干細胞治療的神經保護潛力，其功能療效也與神經和神經退行性疾病的治療有關。

• 近年來，MSCs已成為治療CP患者的新型治療范例。患有CP的兒童通常表現出生長不良、體重低和營養功能障礙，以及他們的神經運動和功能障礙。先前使用營養狀況評估的研究表明，四肢癱瘓、低功能CP患者普遍存在體重不足和低體重指數。許多CP患者需要擇期手術來糾正各種異常；然而，他們較差的體重使他們面臨很高的手術風險。體重增加對這位患者來說也是一個巨大的挑戰，甚至使他無法接受急需的脊柱手術來矯正脊柱側彎。

在這項研究中，我們多次輸注自體HB-adMSC，目的是改善他的體重，以便他可以接受脊柱側凸手術。患者開始增加體重，開始幾次輸注，在整個研究過程中體重顯著增加。因此，患者能夠接受成功的手術，矯正了脊柱側彎。總體而言，我們的HB-adMSC療法已證明患者的顯著改善。

此外，自從開始接受間充質干細胞治療以來，患者的流口水少了很多，并且他不覺得需要肉毒桿菌毒素治療來治療痙攣或流涎，這表明他對疾病的抵抗力有所提高。此外，他的語言表達能力也隨著治療而加強；例如，他會非常清楚地喊“媽媽”，并在他們不在他視線范圍內時尋找他們的母親或父親。他在知覺方面也表現出明顯的進步。他可以用是或否回答簡單的問題，并開始表現出對他需要/喜歡或不喜歡的東西的明確偏好。治療后，他開始與電腦屏幕界面進行交流。此外，他的視力也有了實質性的改善，這從他對電視屏幕的關注度增加就可以看出。

在本研究中，HB-adMSC治療的有益效果的例證已經呈現，顯示患者體重顯著改善。在研究訪問結束時（32次輸注后），患者的BMI健康，總重量為118磅。暗示治療的有益效果。

總之，間充質干細胞治療腦癱患者個體的研究結果表明，多劑量HB-adMSC對患者體重有顯著有益影響，這導致他接受了擇期脊柱手術。此外，HB-adMSC治療幫助患者改善了他的神經系統狀態，正如在許多CP相關疾病中觀察到的改善所暗示的那樣，最終改善了他的生活質量。

根據疾病的嚴重程度，脂肪間充質干細胞可以提供一種安全有效的治療方法，以不同方式改善腦癱患者的生活質量。需要進一步的研究來證實這些結果。

參考治療：Vij R、Kim H、Park H、Cheng T、Lotfi D 等。(2023) 多劑量希望生物科學-脂肪來源的間充質干細胞 (HB-adMSC) 治療腦癱患者：病例報告。Int J Stem Cell Res Ther 9:078。doi.org/10.23937/2469-570X/1410078

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