人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償性肝硬化患者

背景或目的

盡管人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植（HUCB-MSCT）對失代償性肝硬化（DLC）患者取得了良好的短期治療效果，但長期生存率仍不清楚。本研究旨在評估HUCB-MSCT對DLC患者長期預(yù)后的影響。

方法

這項(xiàng)回顧性隊列研究納入了2010年11月至2013年2月期間在柳州市中醫(yī)院住院的失代償期肝硬化患者。主要結(jié)果是總生存期 (OS)。次要結(jié)果是3年和5年生存率以及肝細(xì)胞癌 (HCC) 的發(fā)生率。

結(jié)果

總共招募了201名受試者，包括36名接受HUCB-MSCT的患者（SCT組）和165名未接受HUCB-MSCT的患者（非SCT組）。PSM（1:2）后，SCT組36例，非SCT組72例。兩組的3年和5年生存率分別為83.3%vs61.8%和63.9%vs43.6%，中位OS??時間分別為92.50和50.80個月。發(fā)現(xiàn)HUCB-MSCT治療是患者OS的獨(dú)立有益因素。兩組HCC發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.410）。

討論或結(jié)論

人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善長期生存期 而不會增加失代償性肝硬化患者的肝細(xì)胞癌發(fā)生率。

試用注冊

中國臨床試驗(yàn)注冊中心 (ChiCTR2100047550)。

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肝硬化是一種彌漫性肝病，其病理特征是發(fā)生明顯的纖維化和假性小葉的形成。盡管進(jìn)行了大量研究，但仍缺乏可接受的肝硬化治療方案。肝硬化進(jìn)展緩慢，由多種情況引起，包括慢性酒精中毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染以及非酒精性脂肪性肝炎。

當(dāng)肝硬化進(jìn)展到失代償階段，肝移植是最終有效的治療方法。然而，肝移植的臨床應(yīng)用受到供肝短缺、成本高、手術(shù)損傷和免疫排斥風(fēng)險等因素的嚴(yán)重限制。由于肝硬化是全世界發(fā)病率和死亡率的主要原因，因此迫切需要新的治療方法。

近年來的基礎(chǔ)和臨床研究表明，干細(xì)胞療法有潛力成為治療肝硬化的有效替代療法。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是在實(shí)驗(yàn)和臨床上研究最廣泛的干細(xì)胞，可以從許多組織中獲得，包括骨髓、臍帶血、脂肪組織和胎盤。

骨髓來源的干細(xì)胞的使用受到程序的侵入性以及來源干細(xì)胞的質(zhì)量取決于年齡這一事實(shí)的限制。與骨髓干細(xì)胞相比，人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞 (HUCB-MSCs) 的采集侵入性更小，對患者的風(fēng)險也更小。

先前的研究表明，人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以安全有效地改善肝功能，如肝硬化患者Child-Turcotte-Pugh (CTP) 和終末期肝病模型 (MELD) 評分的改善所示。然而，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植的長期療效缺乏數(shù)據(jù)，尤其是在肝硬化患者中。此外，干細(xì)胞移植也存在安全風(fēng)險，例如可能發(fā)展成腫瘤。目前包括長期隨訪在內(nèi)的數(shù)據(jù)太少，無法支持肝硬化患者HUCB-MSC移植的長期安全性。

本研究旨在評估人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償性肝硬化 (DLC) 患者長期預(yù)后的影響。

結(jié)果

最初共納入248名DLC患者，排除47名患者。最終共納入201名受試者，其中接受HUCB-MSCT的患者36名，未接受移植的患者165名。?除白蛋白（ALB）水平外， PSM前非SCT組與SCT組之間無顯著差異（均P>0.05）。通過將病例與非SCT的比率限制為1比2來解決偏倚，這導(dǎo)致SCT組中的36名患者和非SCT組中的72名患者具有可比較的基線特征（表1）。

數(shù)據(jù)以數(shù)字（%）、平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（SD）或中位數(shù)（IQR）表示。HBV，乙肝病毒；ALT，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALB，白蛋白；TBIL，總膽紅素；PT，凝血酶原時間；INR，國際標(biāo)準(zhǔn)比率；Cr，肌酐；PLT，血小板；CTP，Child-Turcotte-Pugh；MELD，末期肝病模型

在PSM之前，所有研究對象的總死亡率為80.1% (161/201)，其中SCT組死亡率為61.1% (22/36)，非SCT組死亡率為84.2% (139/165)（P=0.002） )。SCT組的中位OS為92.50（95%CI，57.5-NA）個月，非SCT組為50.80（95%CI，39.8-64.5）個月。PSM后，研究對象的總死亡率為74.1%（80/108），SCT組死亡率為61.1%（22/36），非SCT組死亡率為 80.6%（58/72）（P= 0.030）。SCT組的中位OS為92.50（95%CI，57.5-NA）個月，非SCT組為57.7（95%CI，38.0-74.2）個月。

兩組的3年和5年生存率分別為83.3%對61.8%和63.9%對43.6%。PSM后，兩組的3年和5年生存率分別為83.3%對63.9%和63.9%對 47.2%。SCT組PSM前后的Kaplan-Meier生存曲線明顯高于非SCT組（均P<0.05）（圖1）。通過多變量回歸分析，發(fā)現(xiàn)HUCB-MSCT治療是患者OS的獨(dú)立有益因素（表2）。

在整個隊列中，HCC的總體發(fā)生率為33.3%（67/201），其中SCT組的發(fā)生率為41.7%（15/36），非 SCT 組為31.5%（52/165）（P=0.242)。在匹配隊列中，HCC的總發(fā)生率為32.4% (35/108)，SCT組為41.7% (15/36)，非SCT組為27.8% (20/72)（P=0.146）。兩組PSM前后HCC累積風(fēng)險函數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）（圖2）。

討論

本研究表明人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善肝硬化患者的生存結(jié)果。此外，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HUCB-MSCT并未增加這些患者發(fā)生HCC的風(fēng)險。因此，我們得出結(jié)論，無論是長期還是短期，人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植都可能是一種安全有效的肝硬化治療方法。

對評估干細(xì)胞療法對慢性肝病 (CLD) 的治療效果和安全性的隨機(jī)非SCT主導(dǎo)試驗(yàn) (RCT) 進(jìn)行的大規(guī)模薈萃分析表明，干細(xì)胞療法是CLD的一種安全有效的治療選擇。HUCB-MSCTs由于其多向分化潛能、低免疫原性和自我更新能力，在再生醫(yī)學(xué)中顯示出巨大的潛力。最近的許多研究表明，失代償性肝硬化患者從人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植中獲得了顯著的短期益處。

然而，缺乏數(shù)據(jù)證明人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植對失代償性肝硬化患者的長期益處。此外，大多數(shù)先前的臨床研究僅在短期內(nèi)評估了該程序的安全性。鑒于干細(xì)胞治療可能的致瘤性，需要長期隨訪觀察。

總之，這項(xiàng)研究表明，人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善失代償性肝硬化患者的長期生存，而不會增加HCC的風(fēng)險。

參考資料：

Li, Z., Zhou, X., Han, L.等。人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療失代償性肝硬化患者。 J Gastrointest Surg 27 , 926–931 (2023)。https://doi.org/10.1007/s11605-022-05528-1

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