間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)

中風(fēng)表現(xiàn)為因腦血液循環(huán)中斷而引起的突發(fā)性神經(jīng)功能缺損。由于發(fā)病機(jī)制，存在缺血性和出血性中風(fēng)。腦血管閉塞是前者的特征，而腦血管的破裂是后者的特征。缺血性中風(fēng)是最常見的腦部疾病。病理上，它由壞死核和周圍半影組成。

根據(jù)中風(fēng)部位的不同，可能會(huì)出現(xiàn)意識(shí)喪失和昏迷、癡呆、視力、感覺、語言障礙、下肢和上肢麻痹、面神經(jīng)麻痹等各種癥狀。中風(fēng)后的人殘疾的嚴(yán)重程度可能是輕微的，僅導(dǎo)致活動(dòng)能力輕微下降，或者可能導(dǎo)致嚴(yán)重的損傷，患者需要持續(xù)的幫助。

目前傳統(tǒng)治療腦中風(fēng)的方式有哪些？

目前唯一被批準(zhǔn)的治療缺血性中風(fēng)的藥理學(xué)方法是給患者靜脈注射組織纖溶酶原激活劑以溶解血凝塊，使血管閉塞。然而，執(zhí)行此程序的治療窗口非常狹窄，在中風(fēng)癥狀出現(xiàn)后最多4.5小時(shí)，將其使用的可能性限制在一小部分患者 (≈15%)。近年來，許多論文表明通過動(dòng)脈途徑進(jìn)行的取栓術(shù)效率高，治療窗顯著延長(zhǎng)，在某些情況下可達(dá)24小時(shí) (h)。執(zhí)行此程序的治療窗口非常狹窄，最多可在中風(fēng)癥狀發(fā)作后4.5小時(shí)內(nèi)使用，這將其使用的可能性限制在一小部分患者 (≈15%)。

然而，一些患者盡管進(jìn)行了機(jī)械凝塊清除，但仍然會(huì)出現(xiàn)中風(fēng)，盡管情況較輕。在許多中心，血栓切除術(shù)成為中風(fēng)護(hù)理的標(biāo)準(zhǔn)，但它需要專門的設(shè)備和訓(xùn)練有素的專家。因此，在世界上大多數(shù)國(guó)家，這種治療的可用性仍然很低。因此，有必要針對(duì)治療結(jié)果采取替代或補(bǔ)充策略。一種提議的方法是間充質(zhì)干細(xì)胞的療法。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦中風(fēng)的作用機(jī)制及潛力

在不同類型的干細(xì)胞中，間充質(zhì)干細(xì)胞似乎為中風(fēng)治療提供了最好的前景。由于其神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)源性潛力以及免疫調(diào)節(jié)功能，間充質(zhì)干細(xì)胞作為亞急性、急性或慢性中風(fēng)的各種動(dòng)物模型的治療方法得到了廣泛研究。在急性中風(fēng)中，除了神經(jīng)元死亡外，炎癥反應(yīng)被上調(diào)，這會(huì)破壞損傷區(qū)域的缺氧組織并啟動(dòng)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)放大受損區(qū)域。間充質(zhì)干細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)因子轉(zhuǎn)運(yùn)和免疫調(diào)節(jié)能力可減輕炎癥。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過靜脈內(nèi) (IV) 和動(dòng)脈內(nèi) (IA) 途徑或腦內(nèi) (IC) 注射給藥。MSC輸注后，觀察到腦水腫和病變面積減少。在不同的動(dòng)物中風(fēng)模型中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯示軸突密度增加和缺血性病變周圍的重塑并且與功能恢復(fù)改善相關(guān)。間充質(zhì)干細(xì)胞移植的治療效果可歸因于促進(jìn)軸突生長(zhǎng)和神經(jīng)發(fā)生的因子的分泌。

腦缺血不僅影響神經(jīng)元，還影響其他細(xì)胞類型，尤其是血管細(xì)胞。MSCs已被證明可以通過增加血管密度和釋放不同的生長(zhǎng)因子來促進(jìn)血管生成和血管生成。此外，植入的MSCs可以保護(hù)受損的大腦微血管系統(tǒng)免受缺血再灌注損傷。有益作用的關(guān)鍵機(jī)制之一可能是外源性間充質(zhì)干細(xì)胞和受損內(nèi)皮細(xì)胞之間的線粒體轉(zhuǎn)移。MSCs在中風(fēng)后功能改善方面的治療潛力也可能取決于穩(wěn)定血腦屏障 (BBB)。在不同中風(fēng)模型中輸注 MSC后，觀察到受損神經(jīng)組織的BBB通透性降低。最近的研究表明，移植的MSC與周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元相互作用，提供BBB完整性和維護(hù)。

中風(fēng)伴隨著炎癥和免疫反應(yīng)，這些反應(yīng)在疾病的每個(gè)階段都被激活。因此，神經(jīng)炎癥已被認(rèn)為是中風(fēng)中有吸引力的治療靶點(diǎn)。由于MSC具有免疫調(diào)節(jié)特性，因此它們能夠抑制中風(fēng)后炎癥過程。

結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植顯著減少了星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的局部激活以及白細(xì)胞（包括T細(xì)胞毒性細(xì)胞）向腦損傷的流入。此外，MSC輸注已被證明通過降低促炎細(xì)胞因子的水平在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮作用：白細(xì)胞介素 (IL) ‐1α、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子 (TNF) -α和趨化因子，同時(shí)增加抗炎細(xì)胞因子的水平：IL-4、IL-10、干擾素 (INF) -β。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦中風(fēng)的臨床研究進(jìn)展

干細(xì)胞移植治療腦中風(fēng)的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

間充質(zhì)干細(xì)胞移植在臨床前卒中模型中的積極結(jié)果為臨床試驗(yàn)提供了事實(shí)依據(jù)。根據(jù)從ClinicalTrials.gov網(wǎng)站和國(guó)際臨床試驗(yàn)研究平臺(tái)網(wǎng)站獲得的數(shù)據(jù)，間充質(zhì)干細(xì)胞主要用于幾乎一半的中風(fēng)細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。根據(jù)文獻(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞被用于急性和慢性缺血性中風(fēng)階段的應(yīng)用。然而，詳細(xì)分析揭示了在疾病的急性期使用間充質(zhì)干細(xì)胞的趨勢(shì)，因?yàn)樗鼈兊闹饕饔脵C(jī)制是通過免疫調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。研究了自體和同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞，數(shù)據(jù)與中風(fēng)患者細(xì)胞治療的安全性一致。

迄今為止，已有15項(xiàng)應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床試驗(yàn)已注冊(cè)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)的最初人體研究集中在自體細(xì)胞療法上。第一次臨床試驗(yàn)于2005年在韓國(guó)進(jìn)行。在30名腦梗死患者中，有5名接受了自體間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注。一年的系列評(píng)估顯示沒有不良細(xì)胞相關(guān)影響。特別值得注意的是，與未接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植的患者相比，卒中發(fā)生后五年內(nèi)的死亡率顯著降低。

其他I期研究也證明了靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)給予自體間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和可行性，并適度改善恢復(fù)。在II期隨機(jī)多中心試驗(yàn)中，靜脈輸注同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞的治療被證明是可以耐受的。此外，沒有觀察到同種異體供體細(xì)胞的免疫不良事件。

在臨床環(huán)境中，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞的接受者表現(xiàn)出持久或短暫的神經(jīng)功能改善。此外，同種異體MSC輸注與循環(huán)T細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子的短期減少有關(guān)。只有兩項(xiàng)超過100名患者的隨機(jī)對(duì)照III期試驗(yàn)已注冊(cè)，但均未完成。同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞已成為中風(fēng)急性期或亞急性期的主流應(yīng)用。

最近，一項(xiàng)I/II期研究已經(jīng)發(fā)表，該研究在慢性中風(fēng)患者中輸注MSC，以評(píng)估該人群的同種異體MSC治療。將從單個(gè)人類供體分離的同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BM-MSCs) 靜脈輸注到36名患者中被證明是安全的。一些患者的功能狀態(tài)有所改善。

此外，同種異體、基因修飾的BM-MSCs (SB623) 被植入18名穩(wěn)定的慢性缺血性中風(fēng)患者體內(nèi)。在一項(xiàng)為期2年的I/II期研究中，將SB623植入皮質(zhì)下中風(fēng)區(qū)域周圍的部位是安全的，并且伴隨著12名患者的神經(jīng)恢復(fù)改善。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究，從血液、骨髓或腹部脂肪組織中提取的間充質(zhì)干細(xì)胞，在不同的中風(fēng)模型中移植IV、IA或IC可改善移植物受者的神經(jīng)功能缺陷。輸注間充質(zhì)干細(xì)胞通過促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)分化、刺激血管發(fā)生和血管發(fā)生、顯示伴隨中風(fēng)的免疫反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)來促進(jìn)功能恢復(fù)。所有臨床研究均未報(bào)告因間充質(zhì)干細(xì)胞治療而產(chǎn)生的不利影響。與對(duì)照組相比，細(xì)胞治療組中的一些患者表現(xiàn)出神經(jīng)功能恢復(fù)。

最近，國(guó)內(nèi)又有一項(xiàng)干細(xì)胞治療腦卒中傳來好消息——上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了“人源性神經(jīng)干細(xì)胞治療缺血性卒中的單中心隨機(jī)對(duì)照研究”，為廣大腦卒中患者的康復(fù)帶來了福音。

目前，我國(guó)已開展大量采用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療中風(fēng)的臨床研究，干細(xì)胞移植治療腦中風(fēng)能有效改善患者的神經(jīng)功能缺損，提高患者自主行為能力和肢體運(yùn)動(dòng)功能，干細(xì)胞對(duì)腦卒中的預(yù)后就有很好的改善作用。

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