近日，日本札幌北海道大學神經(jīng)外科在”JAMA Neurology“期刊雜志發(fā)表了一篇“同種異體干細胞治療急性缺血性中風：2/3期隨機臨床試驗。

干細胞治療急性缺血性中風：第2/3期臨床試驗

結(jié)果：發(fā)現(xiàn)在這項有206名參與者參加的隨機臨床試驗中，與安慰劑相比，在缺血性中風發(fā)作后18至36小時內(nèi)靜脈注射MultiStem療法是安全的，但在90天時并沒有改善短期結(jié)果。沒有出現(xiàn)3級或4級過敏反應，包括老年患者。

意義：這項研究的結(jié)果支持異體干細胞治療中風的安全性，但需要進一步研究來確定異體干細胞治療缺血性中風是否對符合特定標準的患者具有有益作用。

什么是中風

中風是全球第二大死亡原因，也是導致殘疾的主要原因，2019年有 660萬人死于中風。循證再灌注治療，包括靜脈溶栓和機械血栓切除術(shù)（MT），廣泛用于中風治療。盡管這些治療的結(jié)果各不相同，但大約50%的患者在中風后3個月仍會出現(xiàn)殘疾，強調(diào)了圍繞這種治療方法的復雜性和持續(xù)的爭論。這種動態(tài)的景觀凸顯了對新的治療選擇和擴大治療窗口的需求。

細胞療法顯示出希望通過調(diào)節(jié)免疫反應來增強功能恢復，提供神經(jīng)保護，并恢復受傷大腦的神經(jīng)回路。各種細胞類型（間充質(zhì)干細胞、骨髓單核細胞、神經(jīng)干細胞，和誘導多能干細胞）和給藥途徑（靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)和腦內(nèi)）在不同的時間窗口（幾小時到幾個月）進行了探索。

先前針對亞急性和慢性中風的自體細胞療法的隨機臨床試驗（RCT）表明，與殘疾和日常生活活動有關的結(jié)果有所改善。然而，這些試驗并不關注急性中風，樣本量小，并且使用了耗時的干細胞制備和給藥程序。

與自體干細胞相比，同種異體干細胞在治療方面具有明顯的優(yōu)勢，因為它們具有現(xiàn)成的特性，并且可以在病程早期使用。MultiStem是一種批量生產(chǎn)的干細胞產(chǎn)品，通過多種機制提供益處。例如，MultiStem可以減少炎癥、調(diào)節(jié)免疫失調(diào)、保護受損細胞并促進血管生成、組織修復和愈合。

目前，很少有隨機對照試驗研究了同種異體干細胞（例如MultiStem）在中風治療中的應用。MultiStem急性中風治療促進康復 (MASTERS) 試驗使用同種異體、骨髓來源、臨床級、多能成體祖細胞系，并提供了寶貴的見解，盡管是在中風后24至48小時內(nèi)進行的。

干細胞治療急性缺血性中風：第2/3期臨床試驗

本研究報告了使用再生細胞對急性中風進行2/3期治療評估(TREASURE) 試驗的結(jié)果，該試驗探討了MultiStem對缺血性中風發(fā)作后18至36小時內(nèi)接受治療的患者的安全性和有效性。

設計、地點和參與者：2017年11月15日至2022年3月29日期間，日本44家學術(shù)和臨床中心開展了 “使用再生細胞治療急性腦卒中評估（TREASURE）”多中心、雙盲、平行組、安慰劑對照2/3期隨機臨床試驗。納入標準為年齡在20歲或以上、患有急性缺血性腦卒中（基線時美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表[NIHSS]評分為8-20分）、確診急性腦梗死累及大腦皮層且主軸超過2厘米（通過彌散加權(quán)磁共振成像確定）、腦卒中發(fā)病前改良Rankin量表（mRS）評分為0或1分。數(shù)據(jù)分析在2022年5月9日至8月15日期間進行。

功效評估：主要療效結(jié)果是第90天時具有優(yōu)異結(jié)果的患者比例。這被定義為滿足以下綜合評分標準：mRS評分為1或更低（范圍，0-6），NIHSS總分為1或更低（范圍，0-42），巴塞爾指數(shù)（BI）得分為95或更高（范圍，0-100）。

關鍵的次要終點是第365天具有優(yōu)異結(jié)果的患者比例、第90天和第 365天的mRS評分分布以及第90天mRS評分為0至1和0至2的患者比例。

安全評估：安全評估包括幾個主要安全終點。這些反應如下：3級或4級輸注相關反應（不良事件通用術(shù)語標準，4.0版），包括輸注后24小時內(nèi)發(fā)生的心血管和呼吸功能異常或過敏反應；治療后7天內(nèi)發(fā)生嚴重不良事件；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，定義為與研究產(chǎn)品相關的治療后7天評估的NIHSS評分與基線相比增加4分或更多；90天以內(nèi)死亡或危及生命的不良事件；和繼發(fā)感染直至第90天。

結(jié)果

這項研究包括206名患者（104人接受MultiStem治療，102人接受安慰劑治療）。他們的平均年齡為76.5歲（35-95歲），半數(shù)以上的患者為男性（112人[54.4%]）。

主要和次要終點在組間沒有差異。

MultiStem組和安慰劑組在第90天的優(yōu)良率無顯著差異（12[11.5%] vs10[9.8%]；調(diào)整后風險差異為0.5% [95%CI，-7.3%to8.3%]）。此外，任何次要終點的組間差異均無統(tǒng)計學意義（表2）。第90天和第365天的mRS評分分布見圖2。

縮寫：CMH，Cochran-Mantel-Haenszel；mRS，修正的 Rankin 量表；NA，不適用；NIHSS，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表。

a：采用CMH檢驗對基線NIHSS評分（≤12分或≥13分）、同時接受再灌注治療（是或否）和年齡（20-74歲或≥75歲）進行調(diào)整后比較治療方法。MultiStem組與安慰劑組之間的風險差異及相應的雙側(cè)95%CI值根據(jù)CMH檢驗中應用的相同因素進行了調(diào)整，并采用Sato T的Mantel-Haenszel方法進行了計算。

b：根據(jù)隨機化后的最后一次療效評估結(jié)果（優(yōu)秀結(jié)果）和mRS評分進行推算。

c：觀察病例。關于優(yōu)良預后，將死亡病例作為最差病例，并納入優(yōu)良預后綜合評分標準的部分缺失病例（即優(yōu)良預后綜合評分標準的3項中至少有1項符合的病例）。

d：P值使用CMH檢驗計算，并根據(jù)基線NIHSS評分（≤12或≥13）、同時接受再灌注治療（是或否）和年齡（20-74或≥75歲）進行調(diào)整，使用修正的ridit評分。

A和B，第90天 (A) 和第365天 (B) 的改良Rankin量表分數(shù)。分數(shù)范圍為0至6，其中0表示沒有癥狀；1、無臨床殘疾癥狀；2、輕微殘疾；3、中度殘疾；4、中重度殘疾；5、嚴重殘疾；6、死亡。

對年齡和缺血核心體積亞組進行了探索性亞組分析，在第90天時mRS評分為2或更低，且未進行多重比較校正。缺血核心體積為50mL或更少的患者在MultiStem組中的預后明顯優(yōu)于安慰劑組（27名患者中的8名[29.6%] vs37名患者中的3名[8.1%]，P=0.04；調(diào)整后的風險差異為20.4%[95%CI，1.0%至39.9%]）。與安慰劑組相比，64歲或以下的患者在MultiStem組中也往往有更好的結(jié)果，盡管組間差異不具有統(tǒng)計學顯著性（10人中的8人[80.0%] vs12人中的5人[41.7%]，P=0.08；調(diào)整后的風險差異，37.2%[95%CI，-0.4%至74.8%]；圖3）。

a：使用根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS) 基線評分（≤12或≥13）調(diào)整基線的 CMH測試和接受伴隨再灌注治療（是或否），按基線年齡對患者進行分類后，對治療進行比較。MultiStem組有97名患者，安慰劑組有95名患者。

b：使用根據(jù)基線NIHSS評分（≤12或≥13）、接受伴隨再灌注治療（是或否）和年齡調(diào)整的CMH測試，根據(jù)基線時的彌散加權(quán)成像 (DWI) 缺血核心體積對患者進行分層后比較治療（20-74歲或≥75歲）MultiStem組有94名患者，安慰劑組有91名患者。

討論

據(jù)我們所知，這是首個評估干細胞療法治療急性缺血性中風的雙盲2/3期臨床試驗。之前的干細胞治療中風的臨床試驗使用的是自體干細胞，因此雙盲研究具有挑戰(zhàn)性。由于異體細胞治療急性中風的多中心臨床試驗有限，這項研究對缺血性中風的新療法具有重大影響。

雖然在這項研究中，MultiStem組和安慰劑組在主要終點和次要終點上沒有明顯差異，但對第90天時mRS評分為0到2分的患者進行的探索性亞組分析（未進行多重比較校正）似乎顯示，MultiStem組的治療效果更好，尤其是缺血核心容積大于等于50毫升的患者和年齡在64歲或以下的患者。不進行多重比較校正的探索性事后分析表明，MultiStem組與安慰劑組相比，中風全面恢復且第365天BI達到或超過95分的患者比例明顯更高。各組的不良事件發(fā)生率相當。

在這項研究中，MultiStem的安全性也是可以接受的。我們的研究結(jié)果與Rasmusson等人的觀察結(jié)果一致，因為我們沒有遇到與MultiStem輸注相關的3級或4級過敏反應。此外，MultiStem的作用機制包括免疫調(diào)節(jié)，用藥后7天內(nèi)未出現(xiàn)疑似嚴重不良反應，進一步證實了這種細胞療法的安全性。

研究結(jié)論

在這項臨床試驗中，缺血性中風發(fā)病18至36小時內(nèi)的靜脈注射異體細胞療法未能顯示出短期治療效果。不過，根據(jù)未進行多重比較校正的探索性亞組分析，大面積梗死患者和年輕患者可能有療效。我們將對TREASURE試驗和正在進行的MASTERS-2試驗進行綜合分析，以確認MultiStem治療的有效性和安全性。

參考資料：Houkin K, Osanai T, Uchiyama S, et al. Allogeneic Stem Cell Therapy for Acute Ischemic Stroke: The Phase 2/3 TREASURE Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology. 2024 Jan. DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.5200. PMID: 38227308; PMCID: PMC10792497.

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