30%的ITP患者會發(fā)展為難治性疾病，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療為這些傳統(tǒng)治療無效的患者帶來了新的希望。

干細(xì)胞治療難治性血小板減少癥(ITP)：國內(nèi)團(tuán)隊首次揭示療效與安全性 | 新突破

近日，國內(nèi)研究團(tuán)隊在《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）期刊發(fā)表了一項突破性臨床研究，這是國際上首次評估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）治療難治性免疫性血小板減少癥（ITP） 的療效和安全性的臨床試驗，該試驗已在ClinicalTrials.gov注冊（注冊號：NCT04014166）。

免疫性血小板減少癥（ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以血小板減少為主要特征。其病因是免疫耐受失衡，導(dǎo)致血小板破壞加速和血小板生成受損。難治性ITP是指對多種治療（包括TPO-RA、利妥昔單抗、脾切除）無反應(yīng)或復(fù)發(fā)的患者，這些患者出血風(fēng)險更高，生活質(zhì)量顯著下降，死亡率也明顯增加

01 難治性ITP的治療挑戰(zhàn)

ITP是一種常見的自身免疫性出血性疾病，其特征是血小板破壞增加和生成受損。盡管有多種治療選擇，但約30%的患者會發(fā)展為難治性ITP，意味著他們對現(xiàn)有治療方法反應(yīng)不佳。

難治性ITP患者面臨更大的出血風(fēng)險和生活質(zhì)量下降，臨床治療非常棘手。傳統(tǒng)治療方法如糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、脾切除術(shù)、利妥昔單抗和血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）對這些患者效果有限。

細(xì)胞治療作為一種新興治療策略，通過免疫調(diào)節(jié)作用恢復(fù)免疫平衡，為難治性ITP提供了新的治療方向。

02 研究設(shè)計與患者特征

這項前瞻性、開放性研究共納入了18例難治性ITP患者（男3例，女15例），其中劑量遞增期患者12例，劑量擴(kuò)展期患者6例，年齡30~50歲，中位病程73個月。

患者既往治療經(jīng)歷顯示：

• 15例患者接受過5種以上常規(guī)治療
• 10名患者接受過脾切除術(shù)
• 13名患者接受過利妥昔單抗治療

所有患者均符合難治性ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即至少對兩種常規(guī)治療方案無效或復(fù)發(fā)。

03 治療方法與劑量設(shè)計

研究采用劑量遞增設(shè)計，在獲得每位參與者知情同意后：

劑量遞增階段：患者被分為三個劑量組

• 0.5×10?/kg組（n=3）
• 1.0×10?/kg組（n=3）
• 2.0×10?/kg組（n=6）

治療方案：每周輸注一次UC-MSCs，共輸注4次

劑量確定：根據(jù)劑量遞增階段結(jié)果確定擴(kuò)展期患者的最佳劑量

這種設(shè)計允許研究人員評估不同劑量的安全性和初步療效，為后續(xù)研究確定最佳治療劑量。

04 安全性表現(xiàn)良好

安全性分析顯示（表2）：

• 13例患者經(jīng)歷輕度副反應(yīng)（疲勞、血膽紅素升高、尿酸升高），經(jīng)短期干預(yù)后恢復(fù)或自行恢復(fù)
• 3例患者出現(xiàn)3級出血表現(xiàn)（胃腸道出血、月經(jīng)量多），被認(rèn)為與基礎(chǔ)疾病相關(guān)
• 僅1例患者出現(xiàn)3級不良事件，被確定為劑量限制性毒性事件

總體安全性良好，大多數(shù)不良事件為輕度且可控，表明UC-MSCs輸注在難治性ITP患者中具有可接受的安全性特征。

05 療效結(jié)果令人鼓舞

效果分析（圖2）：術(shù)后8例患者達(dá)到了血小板反應(yīng)（R，定義為血小板計數(shù)≥30×109/L，與基線計數(shù)相比至少增加2倍且無出血），其中5例患者處于劑量遞增階段，3例患者處于劑量擴(kuò)展階段，總體緩解率為44.4%（4例患者達(dá)到完全緩解），中位累積緩解持續(xù)時間為6.5周。

06 藥代動力學(xué)與免疫原性分析

UC-MSCs藥代動力學(xué)分析：共有8例患者接受了藥代動力學(xué)測定，所有患者的外周血在30分鐘開始檢測到SRY基因，并且在大多數(shù)患者中可持續(xù)4小時；輸注后8小時，血液中未檢測到人類特異性序列，表明通過靜脈輸注UC-MSCs在外周血最長停留時間為8小時。

體液免疫原性分析：對12例患者細(xì)胞輸注前后的抗藥物抗體（ADA）分析發(fā)現(xiàn)，在任意時間點均未檢測到ADA，這表明UC-MSCs輸注后患者體內(nèi)未發(fā)生ADA。

07 研究意義與臨床價值

該項研究是首個評估UC-MSCs治療難治性ITP安全性和有效性的前瞻性研究，取得了44.4%的總體緩解率，為難治性ITP提供了一種有前途的替代治療方案。

尤其值得注意的是，這些患者都是經(jīng)過多種傳統(tǒng)治療失敗的重度難治性病例，能夠獲得這樣的緩解率十分令人鼓舞。

研究結(jié)果支持UC-MSCs通過免疫調(diào)節(jié)作用恢復(fù)免疫平衡，減少血小板破壞，從而提高血小板計數(shù)的機(jī)制假說。

總 結(jié)：該研究是首個評估UC-MSCs治療難治性ITP安全性和有效性的前瞻性、開放性研究，并且取得了44.4%的總體緩解率，這表明UC-MSCs為難治性ITP提供了一種有前途的替代治療方案。鑒于本研究的樣本量和擴(kuò)展劑量有限，未來需通過更大樣本量和更高輸注劑量的臨床試驗進(jìn)一步驗證。

參考資料：

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【2】Provan, D. et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 3, 3780-3817(2019).

【3】Miltiadous, O., Hou, M. & Bussel, J. B. Identifying and treating refractory ITP: difficulty in diagnosis and role of combination treatment. Blood 135, 472-490(2020).

【4】Yunfei Chen.et al.Efficacy and safety of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in the treatment of refractory immune thrombocytopenia: a prospective, single arm, phase I trial. doi:10.1038/s41392-024-01793-5.

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