帕金森病 (PD) 是一種常見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)多巴胺細(xì)胞死亡，臨床表現(xiàn)多樣，多發(fā)于老年人。盡管自最早嘗試尋找PD治療方法以來已過去兩個多世紀(jì)，但該病仍是一個懸而未決的問題。鑒于此，細(xì)胞替代療法是治療PD的一種新策略。這種新方法旨在用新的多巴胺能 (DAergic) 神經(jīng)元替換退化的多巴胺能神經(jīng)元，或提供可分化為 DAergic神經(jīng)元的新細(xì)胞來源。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 和胚胎干細(xì)胞 (ESC) 均是可用于移植治療的細(xì)胞類型。最近，一些疾病修飾策略（例如細(xì)胞替代療法）被提出，并結(jié)合其他治療方法（例如利用天然化合物或生物材料）來修飾潛在的神經(jīng)退行性疾病。

干細(xì)胞療法治療帕金森病：有何前景？

近日，國際期刊雜志《Current Stem Cell Research & Therapy》發(fā)表了一篇“Stem Cell Therapy for the Treatment of Parkinson’s Disease: What Promise Does it Hold?”的文章。

在篇文章中，我們討論了干細(xì)胞治療帕金森病的最新進(jìn)展，并總結(jié)了支持這種方法的現(xiàn)有實驗和臨床證據(jù)。

帕金森病治療瓶頸與再生醫(yī)學(xué)突破：干細(xì)胞分泌多巴胺能神經(jīng)元的研究進(jìn)展

200多年前，詹姆斯·帕金森將運動障礙患者的運動癥狀歸類為運動癥狀，幾十年后，這種疾病被命名為帕金森病 (PD)。

帕金森病的病理機(jī)制與癥狀分型：從黑質(zhì)神經(jīng)元丟失到多系統(tǒng)功能障礙

目前，由于缺乏針對PD的某些治療方法，加上人類社會的老齡化，人們不再重視發(fā)現(xiàn)有效治療方法的重要性。全球約有1%的老年人口 (> 60歲) 患有PD的疾病。盡管PD治療對患者很重要，但人類和其他哺乳動物的運動系統(tǒng)及其調(diào)節(jié)系統(tǒng)的復(fù)雜性，阻礙了顯著的治療進(jìn)展。黑質(zhì) (SN) 區(qū)域多巴胺能 (DAergic) 神經(jīng)元的大量丟失和α-突觸核蛋白 (α-Syn) 在神經(jīng)元內(nèi)積累被認(rèn)為是PD出現(xiàn)的主要病理原因。

根據(jù)癥狀表現(xiàn)，帕金森病通常分為運動型和非運動型兩種亞型。運動型帕金森病的表現(xiàn)為肌肉運動遲緩、僵硬和震顫。而非運動型帕金森病的癥狀包括嗅覺減退、睡眠障礙，甚至胃腸道功能障礙。

傳統(tǒng)治療困境：藥物與手術(shù)的短期緩解與長期局限

藥理學(xué)策略是利用多巴胺受體激動劑和多巴胺前體（例如 L-3,4-二羥基苯丙氨酸 (L-DOPA)）緩解PD癥狀最常見且是早期常用的方法，它可以恢復(fù)PD初期的大多數(shù)運動功能障礙。由于在上述區(qū)域植入電極可以改善大鼠的PD癥狀，因此像對丘腦底核和蒼白球區(qū)域進(jìn)行深部腦刺激這樣的手術(shù)方法并不常見。

因此，目前的PD治療方法并不完全有效。此外，隨著病情進(jìn)展，治療方法不僅會失去恢復(fù)效率，還會出現(xiàn)副作用，例如 L-DOPA引起的運動障礙。同樣，PD患者的藥物耐受性也不同，因此隨著PD隨時間的進(jìn)展，對藥物的調(diào)整需求也隨之增加。另一方面，大多數(shù)PD患者是患有伴隨疾病的老年人，他們已經(jīng)在服用幾類藥物；因此，他們面臨藥物相互作用或禁忌癥的風(fēng)險。這個問題凸顯了發(fā)現(xiàn)有效且持久的治療方法的必要性。

再生醫(yī)學(xué)新紀(jì)元：干細(xì)胞療法聯(lián)合生物材料驅(qū)動多巴胺重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

基因治療、免疫治療和細(xì)胞替代療法等疾病改良策略被認(rèn)為是治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、腦卒中、多發(fā)性硬化癥和脊髓損傷）的有效方法。對于帕金森病，基因治療在試驗中沒有顯著效果，免疫治療的安全性和耐受性問題導(dǎo)致其臨床應(yīng)用有限。

然而，細(xì)胞替代策略旨在將新的DA能神經(jīng)元整合到已有的網(wǎng)絡(luò)中。這可以支持SN區(qū)域受損的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)并恢復(fù)紋狀體多巴胺水平。最初，胎兒DA能細(xì)胞移植用于治療帕金森病患者是在80年代后期進(jìn)行的。這項研究的良好結(jié)果引起了人們對在帕金森病臨床試驗中使用細(xì)胞替代療法的更多關(guān)注。近幾十年來，隨著發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，各種類型的干細(xì)胞，例如胚胎干細(xì)胞 (ESC)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 和誘導(dǎo)性多能細(xì)胞 (iPSC)，已被用于神經(jīng)組織再生。

本綜述將仔細(xì)研究基于干細(xì)胞的帕金森病 (PD) 治療的實驗、臨床前研究（表1）和臨床研究（表2），以期為未來富有成效的治療開辟方向。我們還將探討分泌蛋白組和??生物材料作為帕金森病再生醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新替代工具。

臨床研究	已開始	臨床進(jìn)展	階段	臨床試驗人數(shù)	位置	Clinicaltrials.gov ID
異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療特發(fā)性帕金森病	2017年11月1日	完全的	第一階段	20	美國	NCT02611167
自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療帕金森病	2009年7月	已終止	不適用	5	印度	NCT00976430
間充質(zhì)干細(xì)胞移植至帕金森病患者	2011年10月	未知	第一階段 第二階段	20	中國	NCT01446614
脂肪干細(xì)胞治療帕金森病的療效數(shù)據(jù)	2014年7月	未知狀態(tài)	–	75	美國	NCT02184546
在帕金森病 (PD) 患者中使用分化為神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。	2018年6月1日	活躍，不招募	第一階段 第二階段	10	約旦	NCT03684122
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病	2018年1月10日	受邀報名	第一階段	20	中國	NCT03550183
培養(yǎng)同種異體成人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的安全性	2022年1月	尚未招募	第一階段	20	安提瓜和 巴布達(dá)	NCT05152394
利用人類干細(xì)胞修復(fù)帕金森病大腦	2014年5月	未知	第一階段	8	墨西哥	NCT02780895
IIa 期隨機(jī)安慰劑對照試驗：間充質(zhì)干細(xì)胞作為 iPD 疾病修飾療法	2020年11月9日	活躍，不招募	第 2 階段	45	美國	NCT04506073
一項旨在確定將干細(xì)胞衍生的多巴胺神經(jīng)元移植到帕金森病患者大腦中的安全性和耐受性的試驗	2022年12月	招聘	第一階段	8	英國	NCT05635409
帕金森病（早期和中度）隨機(jī)雙盲臨床試驗	2021年6月28日	活躍，不招募	第 2 階段	24	美國	NCT04928287
使用同種異體 HB-adMSCs 治療帕金森病的臨床試驗（早期和中度帕金森病）	2021年7月16日	招聘	第 2 階段	60	美國	NCT04995081
評估特發(fā)性帕金森病患者自體線粒體移植的安全性、耐受性和有效性	2023年3月1日	尚未招募	第一階段	9	–	NCT05094011
人胚肺干細(xì)胞立體定向移植治療帕金森病	2020年10月8日	活躍，不招募	第一階段早期	3	中國	NCT04414813
利用細(xì)胞技術(shù)治療帕金森病	2017年7月1日	招聘	第二階段|第三階段	50	白俄羅斯	NCT04146519
自體神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病的研究	2019年2月1日	未知狀態(tài)	第一階段早期	10	–	NCT03815071
將 hAESC 精確移植到心室治療帕金森病。	2022年12月2日	尚未招募	第一階段早期	12	中國	NCT05435755
使用[18F] FDOPA PET/CT監(jiān)測帕金森病患者胎兒多巴胺移植的有效性	2016年10月	未知狀態(tài)	–	三十	加拿大	NCT02538315
評估帕金森病患者神經(jīng)干細(xì)胞安全性的研究	2016年7月	未知狀態(tài)	第一階段	12	澳大利亞	NCT02452723
人類胚胎干細(xì)胞衍生的神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性研究	2017年5月	未知狀態(tài)	第一階段|第二階段	50	中國	NCT03119636
MSK-DA01細(xì)胞療法治療晚期帕金森病的1期安全性和耐受性研究	2021年5月3日	活躍，不招募	第一階段	12	加州大學(xué)歐文分校（美國加利福尼亞州奧蘭治市）|威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（美國紐約州紐約市）|多倫多西部醫(yī)院（加拿大安大略省多倫多市）	NCT04802733
評估人類神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性的研究	2017年4月15日	未知	第 2 階段 第 3 階段	12	蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇省蘇州市	NCT03128450

干細(xì)胞治療在帕金森病中的應(yīng)用

傳統(tǒng)上，干細(xì)胞被描述為具有分化成特定譜系的自我更新細(xì)胞群。在帕金森病 (PD) 方面，多項研究表明，干細(xì)胞可從特定解剖區(qū)域或發(fā)育階段轉(zhuǎn)化為具有 DA 能功能的神經(jīng)元（圖1），例如

(1)從囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)分離的胚胎干細(xì)胞 (ESC)，

(2)從成體體細(xì)胞重編程獲得的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)，

(3)從胎兒中腦分離的神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)，以及

(4)從骨髓、脂肪組織、臍帶血、胎盤和羊水中分離的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 。

從人類胎兒腹側(cè)中腦分離的神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 可分化為多巴胺能 (DAergic) 神經(jīng)母細(xì)胞。此外，從重編程的體細(xì)胞成纖維細(xì)胞、HLA 匹配的供體或患者獲得的囊胚干細(xì)胞 (ESC) 和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 也是可分化為DAergic神經(jīng)元的多能細(xì)胞。此外，DAergic 神經(jīng)元可以通過成纖維細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 也可用于生成DAergic神經(jīng)元。

移植前需要對細(xì)胞進(jìn)行優(yōu)化。

• 首先，建立可通過形態(tài)學(xué)、電生理學(xué)和功能特性識別的功能性DA能細(xì)胞。
• 其次，殼核內(nèi)至少有10×105個DA能神經(jīng)元。
• 第三，重建與紋狀體和宿主紋狀體外網(wǎng)絡(luò)內(nèi)剩余DA能神經(jīng)元的連接。
• 第四，恢復(fù)存活的 DA 能神經(jīng)元并逆轉(zhuǎn)運動功能障礙。
• 第五，消除 PD 患者的不良反應(yīng)，例如腫瘤形成、免疫反應(yīng)和移植物引起的運動障礙。

值得注意的是，干細(xì)胞通過提供營養(yǎng)信號，支持細(xì)胞群存活并替換丟失的細(xì)胞（圖2）。

胚胎干細(xì)胞在治療帕金森病中的應(yīng)用

胚胎干細(xì)胞（ESC）作為多能干細(xì)胞，具備強(qiáng)大的增殖能力與三胚層分化潛力，可在體外通過神經(jīng)營養(yǎng)因子誘導(dǎo)分化為中腦多巴胺（DA）能神經(jīng)元。

基礎(chǔ)研究表明，猴ESC來源的細(xì)胞球體移植能在MPTP誘導(dǎo)的帕金森病（PD）猴模型中生成大量DA能神經(jīng)元，顯著改善神經(jīng)癥狀；嚙齒動物及人類 ESC 衍生的 DA 能神經(jīng)元移植亦證實可緩解PD動物模型的行為缺陷。

然而，該療法面臨兩大挑戰(zhàn)：一是移植后DA能神經(jīng)元存活率較低，二是未分化ESC可能引發(fā)腫瘤形成風(fēng)險，后者可通過細(xì)胞分選技術(shù)或延長分化時間降低。2001年Freed等人的臨床試驗顯示，人類ESC衍生的DA能神經(jīng)元在嚴(yán)重PD患者體內(nèi)存活，對年輕患者有臨床益處但對老年患者無效。

近年來，基因表達(dá)技術(shù)被用于篩選預(yù)測移植成功的標(biāo)記物，推動高效可移植ESC衍生DA能神經(jīng)元分化方案的開發(fā)。

最新研究中，人類ESC來源的中腦細(xì)胞產(chǎn)品MSK-DA01在嚙齒動物模型中展現(xiàn)出良好的安全性，無移植相關(guān)不良反應(yīng)、異常生物分布及腫瘤形成，其 Ⅰ期臨床試驗已啟動，成為首個基于ESC衍生多巴胺祖細(xì)胞的PD臨床研究。這些進(jìn)展為 ESC療法在PD中的臨床轉(zhuǎn)化提供了關(guān)鍵依據(jù)，但其療效優(yōu)化與安全性評估仍需進(jìn)一步探索。

• 人類胚胎干細(xì)胞治療帕金森病臨床試驗公布：安全性獲證，運動功能改善初現(xiàn)

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在治療帕金森病中的應(yīng)用

1. 技術(shù)優(yōu)勢與病理靶向性

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）通過重編程患者體細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞）獲得多能性，解決了同種異體移植的免疫排斥和胚胎干細(xì)胞（ESCs）的倫理爭議。通過強(qiáng)制表達(dá)山中伸彌因子（如SOX2、OCT4等），iPSCs可分化為多巴胺能（DA）神經(jīng)元，直接靶向帕金森病（PD）的核心病理——黑質(zhì)區(qū)DA神經(jīng)元丟失。分化培養(yǎng)基的優(yōu)化使DA神經(jīng)元高效生成成為可能，為細(xì)胞替代療法提供了自體化、可擴(kuò)展的細(xì)胞來源。

2. 臨床前研究的突破與功能驗證

在PD動物模型中，移植iPSCs衍生的DA神經(jīng)元顯示出顯著療效：嚙齒類及靈長類模型均證實移植細(xì)胞可長期存活（最長2年），并與宿主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能性整合，改善運動障礙。例如，自體移植iPSCs衍生的神經(jīng)祖細(xì)胞在MPTP誘導(dǎo)的帕金森猴模型中分化為神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞，未引發(fā)免疫反應(yīng)；人類iPSCs來源的DA神經(jīng)元移植后，靈長類動物的自發(fā)運動能力持續(xù)改善，且軸突廣泛支配宿主紋狀體。研究還通過PET成像證實DA活性恢復(fù)與行為改善正相關(guān)，為療效評估提供量化工具。

3. 臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展與挑戰(zhàn)

初步臨床試驗顯示，自體iPSCs衍生的DA祖細(xì)胞移植可改善PD患者癥狀（如殼核移植后18-24個月癥狀緩解）。日本及美國的臨床試驗正進(jìn)一步驗證其安全性與有效性。然而，技術(shù)挑戰(zhàn)仍存：需優(yōu)化分化流程以避免未分化細(xì)胞殘留（如通過化學(xué)清除法），并防止腫瘤風(fēng)險。盡管iPSCs在表型可控性、倫理及后勤上優(yōu)于胎兒組織，但其規(guī)模化生產(chǎn)、長期功能穩(wěn)定性及成本效益仍需突破。未來方向包括結(jié)合分泌組學(xué)調(diào)控與生物材料支架，以實現(xiàn)更精準(zhǔn)的神經(jīng)環(huán)路重建。

• 日本：iPS細(xì)胞衍生的多巴胺能細(xì)胞治療帕金森病的I/II期臨床試驗

神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病

神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）在帕金森病治療中的潛力與機(jī)制

神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多能祖細(xì)胞，主要分布于側(cè)腦室下區(qū)和齒狀回，可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。盡管衰老和帕金森病（PD）會抑制內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生，但臨床前研究表明，移植外源性NSCs或激活內(nèi)源性NSCs可修復(fù)PD病理。

通過基因工程增強(qiáng)NSCs的神經(jīng)營養(yǎng)因子（如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF）表達(dá)，其在PD動物模型中展現(xiàn)出雙重作用：一方面分泌神經(jīng)營養(yǎng)分子減輕α-突觸核蛋白毒性，改善黑質(zhì)紋狀體損傷；另一方面分化為多巴胺能（DA）神經(jīng)元或支持宿主DA能神經(jīng)元存活。例如，移植基因修飾的NSCs至PD小鼠紋狀體后，細(xì)胞定向遷移至黑質(zhì)致密部分化為功能性DA神經(jīng)元，顯著改善運動缺陷。

神經(jīng)干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化優(yōu)勢與協(xié)同策略

NSCs的獨特優(yōu)勢在于低腫瘤風(fēng)險及免疫排斥，且可通過調(diào)控微環(huán)境激活內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制。例如，注射NSCs至PD模型動物紋狀體后，不僅直接補(bǔ)充DA神經(jīng)元，還通過釋放Wnt1信號激活抗氧化/抗炎通路，重塑神經(jīng)微環(huán)境。聯(lián)合神經(jīng)營養(yǎng)因子（如CDNF）或藥物（如褪黑激素）可進(jìn)一步刺激NSCs增殖、遷移及分化。此外，NSCs移植可激活腦室下區(qū)（SVZ）的神經(jīng)發(fā)生活性，促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)。盡管仍需解決移植細(xì)胞存活率及精準(zhǔn)分化調(diào)控等問題，NSCs通過“替代+營養(yǎng)支持+內(nèi)源性激活”的多靶點策略，為PD治療提供了從病理干預(yù)到功能重建的創(chuàng)新路徑。

• 《協(xié)和新聞》安全有效 | 北京協(xié)和醫(yī)院“另辟蹊徑”移植神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病

間充質(zhì)干細(xì)胞在帕金森病中的應(yīng)用

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療帕金森病中的多機(jī)制潛力

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）憑借其多向分化潛能、低免疫原性及無致瘤風(fēng)險，成為帕金森病（PD）治療的重要候選。其來源廣泛（如臍帶、骨髓、脂肪），其中臍帶MSCs因無倫理爭議和易獲取備受關(guān)注，但存在存活率低、擴(kuò)增能力有限等技術(shù)瓶頸。

臨床前研究顯示，MSCs可通過分化為多巴胺能（DA）神經(jīng)元直接補(bǔ)充黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，或通過旁分泌釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子（如GDNF、BDNF）促進(jìn)宿主神經(jīng)元存活。例如，PD動物模型中，MSCs移植后不僅改善運動功能，還通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞M2表型增強(qiáng)α-突觸核蛋白（α-Syn）清除，抑制神經(jīng)炎癥及tau蛋白異常磷酸化。

此外，MSCs通過激活自噬溶酶體通路降低α-Syn沉積，延緩DA神經(jīng)元退化。盡管初步人體試驗（如自體骨髓MSCs腦內(nèi)移植）顯示安全性，但療效證據(jù)不足，且缺乏神經(jīng)影像學(xué)驗證移植細(xì)胞的分化與整合。

• 間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的國內(nèi)外臨床研究進(jìn)展

干細(xì)胞治療帕金森病的優(yōu)缺點

基于胚胎干細(xì)胞治療帕金森病的策略存在多種局限性，包括無法獲取源組織和倫理問題。此外，移植的ESC可能穿過血腦屏障 (BBB)、功能性地整合到異位腦區(qū)并釋放活性因子，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 產(chǎn)生不利影響。此外，將hESC及其衍生物移植到接受者的大腦中時，免疫排斥的風(fēng)險會顯著升高。

NSC的兩個主要特點是具有廣泛的自我更新能力和多能性，可根據(jù)目標(biāo)區(qū)域和發(fā)育階段產(chǎn)生神經(jīng)譜系，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。然而，獲取足夠量的成人人腦組織來制備足夠的成人NSC是一個復(fù)雜的過程。盡管如此，與ESC相比，NSC移植在降低腫瘤發(fā)生和免疫排斥方面顯示出明顯的優(yōu)勢；因此，神經(jīng)干細(xì)胞移植是治療帕金森病的一種潛在方法。與胚胎干細(xì)胞 (ESC) 和神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 相比，MSC不受倫理和免疫排斥方面的阻礙。

然而，在MSC移植的臨床試驗中，這些細(xì)胞增殖不顯著，這引發(fā)了人們對MSC移植療法有效性的質(zhì)疑。iPSC可能會增加腫瘤形成的風(fēng)險。盡管如此，從帕金森病患者體內(nèi)提取iPSC可以為自體移植提供良好的條件，從而顯著降低移植物的排斥反應(yīng)（表3）。

干細(xì)胞類型	核心優(yōu)勢	主要挑戰(zhàn)	臨床進(jìn)展
ESCs	多能性最強(qiáng)，分化方案成熟	倫理爭議、致瘤性、免疫排斥	僅限早期臨床試驗（如國際爭議項目）
NSCs	神經(jīng)譜系定向分化，低致瘤性	來源受限、擴(kuò)增困難	臨床前研究為主，少數(shù)I期試驗
MSCs	安全性高、旁分泌效應(yīng)顯著	分化效率低、存活率差	多項I/II期試驗，療效待驗證
iPSCs	自體移植、無倫理問題	致瘤風(fēng)險、技術(shù)復(fù)雜度高	日本等國已啟動臨床試驗

生物材料作為細(xì)胞遞送和藥物遞送系統(tǒng)的應(yīng)用

腦細(xì)胞移植的主要挑戰(zhàn)包括細(xì)胞存活率低、整合不充分以及周圍宿主環(huán)境的神經(jīng)支配。這些局限性部分歸因于成人腦無法為移植腦提供適當(dāng)?shù)奈锢砗蜖I養(yǎng)支持，這表明需要找到優(yōu)化宿主組織的方法。支持移植物的一種有效策略是設(shè)計用于移植的生物材料。盡管帕金森病治療的主要長期目標(biāo)是制定預(yù)防神經(jīng)退行性病變進(jìn)展的策略，但再生醫(yī)學(xué)為替換和/或重建神經(jīng)回路提供了新的緩解療法。

生物材料在細(xì)胞與藥物遞送中的關(guān)鍵作用

生物材料通過模擬天然細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的三維結(jié)構(gòu)，為移植細(xì)胞提供物理支撐與營養(yǎng)微環(huán)境，顯著改善帕金森病治療中細(xì)胞存活率低、整合困難等挑戰(zhàn)。例如，可注射水凝膠憑借其類組織機(jī)械性能、生物相容性及可控降解性，成為細(xì)胞遞送的核心載體——其多孔結(jié)構(gòu)支持細(xì)胞粘附與營養(yǎng)運輸，同時緩釋抗炎因子以減輕宿主免疫排斥。納米纖維支架則通過定向排列的纖維網(wǎng)絡(luò)引導(dǎo)軸突生長，促進(jìn)移植多巴胺能神經(jīng)元與宿主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接。此外，生物材料可作為藥物控釋平臺，如負(fù)載神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）或左旋多巴的支架，實現(xiàn)靶向遞送與長效釋放。

功能化生物材料的創(chuàng)新設(shè)計與應(yīng)用實例

研究通過表面改性及復(fù)合策略優(yōu)化生物材料性能：磁性納米粒子/PLL涂層增強(qiáng)干細(xì)胞歸巢效率；乳鐵蛋白修飾的PEG-PLGA納米顆粒提升藥物跨血腦屏障能力。例如，聚乳酸-木葡聚糖復(fù)合支架結(jié)合GDNF緩釋技術(shù)，在帕金森病小鼠中使移植祖細(xì)胞存活率提高40%，并促進(jìn)紋狀體神經(jīng)再生。明膠-PANI水凝膠負(fù)載骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）后，黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量增加2倍，行為學(xué)顯著改善。3D打印的PLA/殼聚糖支架則實現(xiàn)左旋多巴14天持續(xù)釋放，為長期癥狀控制提供新方案。

生物材料的協(xié)同治療與精準(zhǔn)調(diào)控潛力

生物材料不僅作為被動載體，更能主動調(diào)控微環(huán)境。溫敏型水凝膠負(fù)載激活素B，在體溫觸發(fā)下精準(zhǔn)釋放藥物，抑制神經(jīng)炎癥并減少α-突觸核蛋白沉積。膠原-PEG復(fù)合支架局部遞送神經(jīng)生長因子（NGF），保護(hù)基底前腦膽堿能神經(jīng)元免于退化。合成納米纖維（如聚丙烯腈）構(gòu)建的3D培養(yǎng)體系，支持神經(jīng)母細(xì)胞分化為功能性多巴胺能神經(jīng)元并形成突觸網(wǎng)絡(luò)。這些功能化設(shè)計將細(xì)胞替代、營養(yǎng)支持與病理干預(yù)整合，形成多靶點治療策略。

綜上所述，這些證據(jù)證實了基于生物材料的支架的功效以及在移植干細(xì)胞的附著、存活、增殖和分化過程中添加的功能性蛋白質(zhì)的結(jié)合，這可能是支持細(xì)胞療法治療神經(jīng)退行性疾病（如帕金森病）的一種有前途的策略。

干細(xì)胞治療帕金森病的前景

帕金森病的局部損傷使其成為細(xì)胞療法的理想候選對象。干細(xì)胞療法旨在長期改善帕金森病患者的病情。因此，在制定治療方案時，必須注意以下幾點：

• a) 提高移植細(xì)胞的存活率；
• b) 增強(qiáng)其向病變區(qū)域的遷移能力；
• c) 確保其分化為DA能神經(jīng)元的保真度；
• d) 防止其在功能性恢復(fù)后發(fā)生去分化。盡管自首批轉(zhuǎn)化研究以來已過去三十多年，但將DA能神經(jīng)元移植到帕金森病患者的腦部尚未成為帕金森病患者臨床治療的常規(guī)方法。

盡管如此，大量的研究已取得了顯著的科學(xué)進(jìn)展。一些臨床試驗表明，干細(xì)胞來源的移植神經(jīng)元能夠在帕金森病患者的腦部存活、生長并與宿主細(xì)胞建立功能性連接。盡管干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病目前已取得進(jìn)展，但仍存在一些重要問題存在爭議。然而，用胎兒/成體干細(xì)胞替代DA能神經(jīng)元可使PD患者的運動癥狀長期恢復(fù)。這一過程伴隨著內(nèi)在 DA 能神經(jīng)元和其他神經(jīng)元（包括與 PD 非運動癥狀相關(guān)的血清素能神經(jīng)元）的逐漸喪失。不幸的是，這種疾病可以擴(kuò)散到移植細(xì)胞中。

因此，有人提出 PD 可能是一種朊病毒樣疾病。在這方面，應(yīng)通過將細(xì)胞替代療法與其他治療藥物相結(jié)合來制定治療策略。例如，在受累腦區(qū)同時移植血清素能神經(jīng)元來恢復(fù)血清素水平可以緩解非運動癥狀。此外，在臨床轉(zhuǎn)化之前，必須確信干細(xì)胞衍生的 DA 能神經(jīng)元沒有腫瘤形成風(fēng)險。

目前，不同國家正在進(jìn)行多項帕金森病細(xì)胞移植臨床試驗（表2）。由于帕金森病動物模型無法重現(xiàn)人體臨床試驗的結(jié)果，因此，將這些試驗結(jié)果進(jìn)行逆向轉(zhuǎn)化可能有助于更好地治療帕金森病。此外，大多數(shù)參加細(xì)胞移植試驗的帕金森病患者都處于疾病晚期。

據(jù)估計，這些患者失去了超過2/3的DA能神經(jīng)元。人們期望，在帕金森病早期進(jìn)行細(xì)胞移植將比對癥治療更能延緩病情進(jìn)展。據(jù)報道，移植的胎兒細(xì)胞中含有積累的α-syn，這可能會受到病理環(huán)境的影響。細(xì)胞移植療法與疾病修飾策略相結(jié)合，可能在改善癥狀和阻止帕金森病進(jìn)展方面取得成功。

結(jié)論

綜上所述，在臨床可控的帕金森病患者中，移植干細(xì)胞來源的DA能神經(jīng)元需要細(xì)致入微的關(guān)注，從細(xì)胞提供階段及其質(zhì)量控制，到追蹤移植DA能神經(jīng)元的存活和行為、是否適合患者移植，以及確定移植部位的適宜環(huán)境。應(yīng)考慮支持性藥物治療和康復(fù)治療，以達(dá)到最佳療效。

預(yù)防DA能神經(jīng)元損傷和死亡是帕金森病（PD）治療中一個頗具前景的目標(biāo)，而單一藥物療法可能無法實現(xiàn)。由于帕金森病是一種多面性疾病，“單一疾病單一靶點”的觀念可能是導(dǎo)致目前帕金森病治療無效的原因。如今，疾病改善和神經(jīng)保護(hù)相結(jié)合的策略越來越受到研究人員的關(guān)注。例如，將具有強(qiáng)抗氧化能力的天然化合物與干細(xì)胞療法等疾病改善策略相結(jié)合，可以在帕金森病患者中獲得有價值的轉(zhuǎn)化成果。因此，建立多模式治療方案或可為黑質(zhì)紋狀體DA能細(xì)胞的再生鋪平道路。此外，干細(xì)胞分泌組等無需細(xì)胞移植的療法可以調(diào)節(jié)DA能神經(jīng)元的細(xì)胞活力，并已被提議作為一種潛在的干細(xì)胞療法的替代治療策略。

參考資料：干細(xì)胞療法治療帕金森病：什么前景 它成立嗎？ |邊沁科學(xué) (eurekaselect.com)

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