干細胞治療肝病為什么沒有臨床，有哪些問題需要解決

間充質干細胞治療慢性肝病取得了一些有希望的發現，但目前方案中的一些關鍵問題仍有待未來研究解決，包括研究設計、輸注間充質干細胞的劑量、間充質干細胞的輸注途徑以及藥代動力學和藥效學。體內輸注的間充質干細胞的PK/PD)。

1、間充質干細胞治療肝病的劑量研究

臨床上使用的間充質干細胞的劑量是一個關鍵問題。在研究設計中應根據細胞來源、患者適應癥、輸血時間和輸注途徑仔細確定合適的細胞劑量。通常會啟動I期臨床研究，以確定針對不同適應癥和輸注途徑的最佳細胞劑量。其中，通過外周靜脈輸注給藥的MSCs的劑量范圍一般為5 ×10⁵至1×10⁶細胞/kg。

在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的間充質干細胞治療I期試驗中，低、中、高劑量組分別為1×10⁶細胞/kg、5×10⁶細胞/kg和1×10⁷細胞/公斤，在高劑量組中未觀察到與輸注相關的不良事件，表明1×10^7個細胞/kg的劑量對ARDS患者是安全的。

至于肝病的治療，在一項干細胞劑量遞增研究中，共納入20名失代償期肝硬化患者，在3輪臍帶干細胞靜脈輸注后未觀察到與細胞輸注相關的不良事件。以2×10⁸個細胞/次的最高劑量。然而，每個臨床試驗的最佳劑量需要根據疾病的不同階段和給藥程序進行探索。

2、間充質干細胞治療肝病的效率和輸注途徑

盡管未經操縱，傳統的間充質干細胞已在治療研究中得到最廣泛的應用，但人們已經做出了廣泛的努力來提高間充質干細胞輸血的安全性和效率。其中一些策略，包括對間充質干細胞進行分類以增強功能，用細胞因子啟動間充質干細胞，以及對間充質干細胞進行基因修飾，已被開發用于增強間充質干細胞的免疫調節潛力和/或它們在遷移到具有炎癥和炎癥的靶器官時的歸巢。

間充質干細胞是一種異質的細胞群，可以分為幾個亞組。因此，具有選定標記的安定和富集的MSCs可能比傳統的間充質干細胞更適合特殊條件。例如，通過CD146、CD73、CD271、此外，與干擾素-γ、白細胞介素-7和轉化生長因子共培養后，間充質干細胞產生的效應細胞因子增加，它們對免疫細胞的調節作用，以及趨化性和增殖能力增強。

基因編輯技術也被應用于特異性上調或沉默某些基因（胰島素生長因子樣 1、 CXCR4、 Let7a等），這些基因可能導致基因修飾的間充質干細胞具有更強的抗纖維化、免疫調節、趨化性、抗凋亡、分化的再生能力和器官恢復功能。雖然純化方法和基因編輯在臨床前研究中對MSCs是可行的，但在細胞穩定性、安全性和藥物相關生產規范的合規性方面還有很長的路要走。因此，挑戰在于平衡額外成本和潛在的后勤/安全問題。

不同的輸注途徑可能會影響間充質干細胞治療的療效。靜脈輸注是最常見的間充質干細胞給藥途徑。其他途徑包括肝動脈、門靜脈和肝內或脾內。但鑒于入組人群的差異，目前已報道的臨床試驗尚未證實間充質干細胞藥物最合適的來源、劑量和輸注途徑，需要進一步開展更大樣本量的隨機對照臨床試驗。

3、藥代動力學/藥效學（PK/PD）

PK/PD測量被測藥物和生物標志物在正常或疾病模型中的分布，并進一步用于分析給藥后藥物吸收、分布、代謝和排泄的動態過程。因此，這是藥物開發的一個組成部分。PK/PD研究有助于更好地理解藥物暴露、療效和毒性之間的關系，并且是指導研究設計以進行進一步臨床前和臨床評估的重要工具。其中，細胞輸注后與PK/PD相關的細胞追蹤是評估細胞治療產品安全性和有效性的關鍵組成部分。

最近，定量三維冷凍成像，多種成像方法，包括定量磁粉成像，評估它們在不同器官中的分布以及它們在體內隨時間的變化。這些通過外周靜脈輸注給予間充質干細胞的研究表明，間充質干細胞經常分布在動物模型的肝臟和肺部。

鑒于基于細胞的產品的特性，與傳統藥物相比，應用于人體的PK/PD研究仍處于起步階段，可能對健康受試者構成不確定的風險。因此，很少在健康志愿者中進行干細胞臨床試驗。

在他們的研究中，Gholamrezanezhad等人在失代償期肝硬化患者中使用了125個In-oxine標記的MSC，并使用MRI對其進行跟蹤。間充質干細胞在輸注后20分鐘主要集中在肺部，2小時后，直到基線后10天，間充質干細胞才能在肝臟和脾臟中檢測到。這些發現與動物研究得到的結論一致，為間充質干細胞治療肝病中的應用提供了依據?？紤]到間充質干細胞轉化研究中的PK-PD關系，結合更好的生物分布研究，可以實現更強大的間充質干細胞臨床轉化的潛力。

看法

干細胞療法，尤其是間充質干細胞療法，通常被認為是治療急性或慢加急性肝功能衰竭和失代償性肝硬化患者的一種安全且可能相關的治療策略。盡管這些研究為間充質干細胞輸注的安全性和有效性提供了初步證據，但大多數臨床試驗都是在單個中心進行的，樣本量很小。需要進一步進行大樣本量的穩健、隨機和對照臨床研究，以提高間充質干細胞治療的可靠性并建立治療嚴重肝病的臨床替代方案。

同時，由于終末期肝病臨床過程的復雜性，細胞輸注方案的設計、臨床治療的時間和持續時間以及試驗的終點都需要進一步優化。

已在體外研究了間充質干細胞治療肝病的機制；我們相信，在不久的將來，將開展或完成多項臨床試驗以產生高水平的證據，這將不斷推動干細胞輸注治療肝病的發展，最終有益于重癥患者的預后和預后。肝臟疾病。

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